Izvor: WuXi AppTec

Posljednjih godina polje RNA terapije pokazalo je eksplozivan trend-samo u proteklih 5 godina FDA je odobrila 11 RNA terapija, a taj broj čak premašuje zbroj prethodno odobrenih RNA terapija!U usporedbi s tradicionalnim terapijama, RNA terapija može brzo razviti ciljane terapije s višom stopom uspjeha sve dok je poznata genska sekvenca mete.S druge strane, većina RNA terapija još uvijek je dostupna samo za liječenje rijetkih bolesti, a razvoj takvih terapija još uvijek se suočava s višestrukim izazovima u pogledu trajnosti terapije, sigurnosti i isporuke.U današnjem članku,sadržajni tim WuXi AppTeca pregledat će napredak u području RNA terapije u protekloj godini i veseliti se budućnosti ovog polja u nastajanju s čitateljima.

▲ U posljednjih 5 godina FDA je odobrila 11 RNA terapija ili cjepiva

Od rijetkih bolesti do uobičajenih bolesti, više cvjetova cvjeta

U novoj epidemiji krune, cjepivo mRNA rođeno je niotkuda i dobilo je široku pozornost industrije.Nakon štoProboj u razvoju cjepiva protiv zaraznih bolesti, drugi veliki izazov s kojim se suočava tehnologija mRNA je proširiti opseg primjene za liječenje i prevenciju više bolesti.
Među njima,individualizirana cjepiva protiv raka važno su polje primjene mRNA tehnologije, a također smo ove godine vidjeli pozitivne kliničke rezultate nekoliko cjepiva protiv raka.Upravo ovog mjeseca, individualizirano cjepivo protiv raka koje su zajednički razvili Moderna i Merck, u kombinaciji s PD-1 inhibitorom Keytruda,smanjio rizikrecidiva ili smrti u bolesnika sa stadijem III i IV melanoma nakon potpune resekcije tumora za 44% (u usporedbi s monoterapijom lijekom Keytruda).U priopćenju je istaknuto da je ovo prvi put da je mRNA cjepivo protiv raka pokazalo učinkovitost u liječenju melanoma u randomiziranom kliničkom ispitivanju, što je ključni događaj u razvoju mRNA cjepiva protiv raka.
Osim toga, mRNA cjepiva također mogu poboljšati terapeutski učinak stanične terapije.Na primjer, studija koju je proveo BioNTech istaknula je da ako pacijenti prvo dobiju malu dozu CAR-T terapije usmjerene na CLDN6BNT211, a zatim ubrizgani s mRNA cjepivom koje kodira CLDN6, mogu stimulirati CAR-T stanice in vivo ekspresijom CLDN6 na površini stanica koje predstavljaju antigen.Pojačavanje, čime se pojačava antikancerogeno djelovanje.Preliminarni rezultati pokazali su da je 4 od 5 pacijenata koji su primili kombiniranu terapiju postiglo djelomični odgovor, odnosno 80%.

Osim mRNA terapije, dobre rezultate u proširenju opsega bolesti postižu i oligonukleotidna terapija i RNAi terapija.U liječenju kroničnog hepatitisa B, gotovo 30% pacijenata ne može otkriti površinski antigen hepatitisa B i DNK virusa hepatitisa B in vivo nakon primjene terapije antisens oligonukleotidimabepirovirsen koji su zajednički razvili GSK i Ionisza 24 tjedna.Kod nekih bolesnika, čak i 24 tjedna nakon prestanka liječenja, ovi markeri hepatitisa B još uvijek nisu bili mjerljivi u tijelu.
Slučajno, RNAi terapijaKombiniran je VIR-2218 koji su zajednički razvili Vir Biotechnology i Alnylams interferonom α, a u kliničkim ispitivanjima faze 2, oko 30% bolesnika s kroničnim hepatitisom B također nije uspjelo otkriti površinski antigen hepatitisa B (HBsAg).Osim toga, ti su pacijenti razvili antitijela protiv proteina hepatitisa B, pokazujući pozitivan odgovor imunološkog sustava.Uzimajući ove rezultate zajedno, industrija ističe da bi RNA terapija mogla biti ključ za funkcionalno izlječenje hepatitisa B.
Ovo bi mogao biti tek početak RNA terapije za uobičajene bolesti.Prema Alnylamovom istraživačkom i razvojnom planu, također razvija RNAi terapije za liječenje hipertenzije, Alzheimerove bolesti i nealkoholnog steatohepatitisa, a budućnost se isplati veseliti.

Probijanje kroz usko grlo isporuke RNA terapije

Isporuka RNA terapije jedno je od uskih grla koja ograničavaju njezinu primjenu.Znanstvenici također razvijaju razne tehnologije za specifičnu dostavu RNA terapije na organe i tkiva osim jetre.
Jedna od potencijalnih metoda je "vezivanje" terapeutskih RNA s tkivno specifičnim molekulama.Na primjer, Avidity Biosciences je nedavno najavio da njegova tehnološka platforma može povezati monoklonska antitijela s oligonukleotidima naučinkovito vežu siRNA.šalje u skeletne mišiće.U priopćenju je istaknuto da je ovo prvi put da se siRNA može uspješno ciljati i dostaviti ljudskom mišićnom tkivu, što je veliki napredak u polju RNA terapije.

Izvor slike: 123RF

Osim tehnologije konjugacije antitijela, brojne tvrtke koje razvijaju lipidne nanočestice (LNP) također "nadograđuju" takve nosače.Na primjer, ReCode Therapeutickoristi svoju jedinstvenu LNP tehnologiju za selektivno ciljanje organa (SORT) za isporuku različitih vrsta RNA terapije u pluća, slezenu, jetru i druge organe.Ove je godine tvrtka najavila završetak runde financiranja Serije B vrijedne 200 milijuna američkih dolara, s odjelima rizičnog kapitala Pfizera, Bayera, Amgena, Sanofija i drugih velikih farmaceutskih kompanija koje sudjeluju u ulaganju.Kernal Biologics, koji je ove godine također primio 25 milijuna dolara financiranja serije A, također razvija LNP-ove koji se ne nakupljaju u jetri, već mogu dostaviti mRNA do ciljnih stanica kao što su mozak ili specifični tumori.
Orbital Therapeutics, koji je debitirao ove godine, također uzima isporuku RNA terapije kao ključni smjer razvoja.Integracijom RNA tehnologije i mehanizama isporuke, tvrtka očekuje izgradnju jedinstvene RNA tehnološke platforme koja može produljiti postojanost i poluživot inovativnih RNA terapeutika i isporučiti ih nizu različitih tipova stanica i tkiva.

Nova vrsta RNA terapije pojavljuje se u povijesnom trenutku

Od 21. prosinca ove godine u području RNA terapije održan je 31 događaj financiranja u ranoj fazi (pogledajte metodologiju na kraju članka za detalje), u kojem je sudjelovalo 30 vrhunskih tvrtki (jedna tvrtka je dva puta dobila financiranje), s ukupnim iznosom financiranja od 1,74 milijarde američkih dolara.Analiza tih tvrtki pokazuje da su ulagači optimističniji u pogledu onih vrhunskih tvrtki od kojih se očekuje da će riješiti mnoge izazove RNA terapije, kako bi se u potpunosti ostvario potencijal RNA terapije i koristi većem broju pacijenata.
A tu su i tvrtke u usponu koje razvijaju potpuno nove vrste RNA terapeutika.Za razliku od tradicionalnih oligonukleotida, RNAi ili mRNA, očekuje se da će nove vrste RNA molekula koje su razvile ove tvrtke probiti usko grlo postojećih terapija.
Kružna RNA jedna je od vrućih točaka u industriji.U usporedbi s linearnom mRNA, cirkularna RNA tehnologija koju je razvila vrhunska tvrtka pod nazivom Orna Therapeutics može izbjeći prepoznavanje od strane urođenog imunološkog sustava i egzonukleaza, što ne samo da značajno smanjuje imunogenost, već ima i veću stabilnost.Osim toga, u usporedbi s linearnom RNA, presavijena konformacija cirkularne RNA je manja, a više cirkularne RNA može se napuniti istim LNP-om, poboljšavajući učinkovitost isporuke RNA terapije.Ove značajke mogu pomoći u poboljšanju snage i trajnosti RNA terapeutika.
Ove je godine tvrtka dovršila rundu financiranja serije B vrijednu 221 milijun USD, a također je stigla do istraživanja irazvojna suradnja s Merckom u iznosu do 3,5 milijardi USD.Osim toga, Orna također koristi kružnu RNA za izravno generiranje CAR-T terapije kod životinja, dovršavajući dokazkoncept.
Uz cirkularnu RNA, ulagači su također favorizirali tehnologiju samopojačavajuće mRNA (samRNA).Ova se tehnologija temelji na mehanizmu samopojačavanja RNA virusa, koji može inducirati replikaciju samRNA sekvenci u citoplazmi, produžujući kinetiku ekspresije mRNA terapeutika, čime se smanjuje učestalost primjene.U usporedbi s tradicionalnom linearnom mRNA, samRNA može održavati slične razine ekspresije proteina pri približno 10 puta nižim dozama.Ove je godine RNAimmune, koji se fokusira na razvoj ovog područja, primio 27 milijuna američkih dolara financiranja Serije A.
tRNA tehnologiji također se isplati veseliti.Terapija temeljena na tRNA može "ignorirati" pogrešan zaustavni kodon kada stanica stvara protein, tako da se proizvodi normalni protein pune duljine.Budući da postoji mnogo manje tipova stop kodona nego pridruženih bolesti, tRNA terapija ima potencijal za razvoj jedinstvene terapije koja može liječiti mnoge bolesti.Ove je godine hC Bioscience, koji se fokusira na tRNA terapiju, prikupio ukupno 40 milijuna američkih dolara u financiranju serije A.

Epilogue

Kao model liječenja u nastajanju, RNA terapija postigla je brz razvoj posljednjih godina, a mnoge su terapije odobrene.Iz najnovijih dostignuća u industriji može se vidjeti da vrhunske RNA terapije proširuju raspon bolesti koje takve terapije mogu liječiti, prevladavajući različita uska grla u ciljanoj isporuci i razvijajući nove RNA molekule kako bi se prevladala ograničenja postojećih terapija u pogledu učinkovitosti i trajnosti.više izazova.U ovoj novoj eri RNA terapije, ove bi vrhunske tvrtke mogle postati fokus industrije u sljedećih nekoliko godina.

Povezani proizvodi:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/