Geni su osnovne genetske jedinice koje kontroliraju svojstva.Osim gena nekih virusa, koji se sastoje od RNK, geni većine organizama sastoje se od DNK.Većina bolesti organizama uzrokovana je interakcijom između gena i okoliša.Genska terapija može u osnovi izliječiti ili ublažiti mnoge bolesti.Genska terapija se smatra revolucijom u području medicine i farmacije.Lijekovi za gensku terapiju u širem smislu uključuju lijekove koji se temelje na DNA-modificiranoj DNA (kao što su in vivo lijekovi za gensku terapiju koji se temelje na virusnim vektorima, lijekovi za in vitro gensku terapiju, goli plazmidni lijekovi itd.) i RNA lijekove (kao što su antisens oligonukleotidni lijekovi, siRNA lijekovi i mRNA genska terapija itd.);u užem smislu lijekovi za gensku terapiju uglavnom uključuju lijekove za plazmidnu DNK, lijekove za gensku terapiju temeljene na virusnim vektorima, lijekove za gensku terapiju temeljene na bakterijskim vektorima, sustave za uređivanje gena i lijekove za staničnu terapiju za in vitro modifikaciju gena.Nakon godina mukotrpnog razvoja, lijekovi za gensku terapiju postigli su ohrabrujuće kliničke rezultate.(Ne računajući DNA cjepiva i mRNA cjepiva) Trenutačno je 45 lijekova za gensku terapiju odobreno za stavljanje u promet u svijetu.Ukupno 9 genskih terapija odobreno je za stavljanje u promet ove godine, uključujući 7 genskih terapija odobrenih za stavljanje u promet po prvi put ove godine, a to su: CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin i Ebvallo, (Napomena: druge dvije odobrene su u Sjedinjenim Državama ove godine. Prva serija genskih terapija koja će biti stavljena na tržište su: ① Zynteglo, koji je odobrila FDA za stavljanje u promet u Sjedinjenim Državama u kolovozu 2022., a Europska unija odobrila ga je za stavljanje u promet 2019.; .) S lansiranjem sve više i više proizvoda za gensku terapiju i brzim razvojem tehnologije genske terapije, genska terapija uskoro će započeti razdoblje brzog razvoja.

Klasifikacija genske terapije (Izvor slike: Bio-Matrix)

Ovaj članak navodi 45 genskih terapija (isključujući DNA cjepiva i mRNA cjepiva) koje su odobrene za stavljanje u promet.

1. In vitro genska terapija

(1) Strimvelis

Tvrtka: Razvio GlaxoSmithKline (GSK).

Vrijeme izlaska na tržište: Europska unija ga je odobrila za stavljanje u promet u svibnju 2016.

Indikacije: Za liječenje teške kombinirane imunodeficijencije (SCID).

Napomene: Opći proces ove terapije je prvo dobiti pacijentove vlastite hematopoetske matične stanice, proširiti ih i kultivirati in vitro, zatim koristiti retrovirus za uvođenje funkcionalne kopije gena ADA (adenozin deaminaze) u hematopoetske matične stanice, i na kraju ubrizgati modificirane hematopoetske matične stanice koje se ponovno vraćaju u tijelo.Klinički rezultati pokazuju da je trogodišnja stopa preživljenja bolesnika s ADA-SCID liječenih Strimvelisom 100%.

(2) Zalmoksis

Tvrtka: Proizvođač Italija MolMed Company.

Vrijeme izlaska na tržište: Dobiveno uvjetno odobrenje za stavljanje u promet od Europske unije 2016.

Indikacije: Koristi se za adjuvantnu terapiju imunološkog sustava bolesnika nakon transplantacije krvotvornih matičnih stanica.

Napomene: Zalmoxis je alogena imunoterapija suicidnog gena T stanica modificirana retrovirusnim vektorima.Ova metoda koristi retrovirusne vektore za genetsku modifikaciju alogenih T stanica, tako da genetski modificirane T stanice izražavaju 1NGFR i HSV-TK Mut2 suicidne gene koji omogućuju ljudima da koriste lijekove ganciklovir (ganciklovir) u bilo kojem trenutku za ubijanje T stanica koje uzrokuju štetne imunološke reakcije, sprječavanje mogućeg daljnjeg pogoršanja GVHD-a i pružanje postoperativne rekonstrukcije imunološke funkcije za haploidentične HSCT pacijente Escor t.

(3) Invossa-K

Tvrtka: Razvio TissueGene (KolonTissueGene).

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno za uvrštenje u Južnu Koreju u srpnju 2017.

Indikacije: Za liječenje degenerativnog artritisa koljena.

Napomene: Invossa-K je alogena stanična genska terapija koja uključuje ljudske hondrocite.Alogene stanice su genetski modificirane in vitro, a modificirane stanice mogu eksprimirati i lučiti transformirajući faktor rasta β1 (TGF-β1) nakon intraartikularne injekcije.β1), čime se poboljšavaju simptomi osteoartritisa.Klinički rezultati pokazuju da Invossa-K može značajno poboljšati artritis koljena.Korejska Uprava za hranu i lijekove povukla ga je 2019. jer je proizvođač krivo označio korištene sastojke.

(4) Zynteglo

Tvrtka: Istražio i razvio bluebird bio.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Europske unije za stavljanje u promet 2019., a odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u Sjedinjenim Državama u kolovozu 2022.

Indikacije: Za liječenje β-talasemije ovisne o transfuziji.

Napomene: Zynteglo je lentivirusna in vitro genska terapija koja uvodi funkcionalnu kopiju normalnog gena za β-globin (gen za βA-T87Q-globin) u hematopoetske matične stanice uzete od pacijenta putem lentivirusnog vektora, a zatim reinfundira te genetski modificirane autologne hematopoetske matične stanice u pacijenta.Nakon što pacijent ima normalan gen βA-T87Q-globina, može proizvoditi normalan protein HbAT87Q, koji može učinkovito smanjiti ili eliminirati potrebu za transfuzijom krvi.To je jednokratna terapija osmišljena da zamijeni doživotne transfuzije krvi i doživotne lijekove za pacijente od 12 godina i starije.

(5) Skysona

Tvrtka: Istražio i razvio bluebird bio.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Europske unije za stavljanje u promet u srpnju 2021., a odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u Sjedinjenim Državama u rujnu 2022.

Indikacije: Za liječenje rane cerebralne adrenoleukodistrofije (CALD).

Napomene: Genska terapija Skysona jedina je jednokratna genska terapija odobrena za liječenje ranog stadija cerebralne adrenoleukodistrofije (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) je lentivirusna in vitro genska terapija hematopoetskih matičnih stanica Lenti-D.Opći postupak terapije je sljedeći: autologne hematopoetske matične stanice se izvade iz pacijenta, transduciraju i modificiraju lentivirusom koji nosi ljudski ABCD1 gen in vitro, a zatim se reinfundiraju natrag pacijentu.Koristi se za liječenje bolesnika mlađih od 18 godina, nositelja mutacije gena ABCD1 i CALD-a.

(6) Kymriah

TVRTKA: Razvio Novartis.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u kolovozu 2017.

Indikacije: Liječenje prekursora akutne limfoblastične leukemije B-stanica (ALL) i relapsiranog i refraktornog DLBCL-a.

Napomene: Kymriah je lentivirusni in vitro lijek za gensku terapiju, prva CAR-T terapija odobrena za stavljanje u promet u svijetu, koja cilja CD19 i koristi kostimulacijski faktor 4-1BB.Cijena mu je 475.000 dolara u SAD-u i 313.000 dolara u Japanu.

(7) Yescarta

Tvrtka: Razvio Kite Pharma, podružnica Gileada (GILD).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u listopadu 2017.;Fosun Kite uveo je Yescarta tehnologiju iz Kite Pharme i proizvodio je u Kini nakon dobivanja autorizacije.Odobreno za uvrštenje u zemlju.

Indikacije: Za liječenje relapsa ili refraktornog B-staničnog limfoma.

Napomene: Yescarta je retrovirusna in vitro genska terapija, koja je druga odobrena CAR-T terapija u svijetu.Usmjeren je na CD19 i usvaja kostimulator CD28.Cijena mu je 373.000 dolara u Sjedinjenim Državama.

(8) Tekart

Tvrtka: Razvio Gilead (GILD).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u srpnju 2020.

Indikacije: Za recidiv ili refraktorni limfom stanica plašta.

Napomene: Tecartus je autologna CAR-T stanična terapija usmjerena na CD19 i to je treća CAR-T terapija odobrena za stavljanje u promet u svijetu.

(9) Breyanzi

TVRTKA: Razvio Bristol-Myers Squibb (BMS).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u veljači 2021.

Indikacije: Relapsirani ili refraktorni (R/R) veliki B-stanični limfom (LBCL).

Napomene: Breyanzi je in vitro genska terapija temeljena na lentivirusu, četvrta CAR-T terapija odobrena za prodaju u svijetu, usmjerena na CD19.Odobrenje Breyanzija prekretnica je za Bristol-Myers Squibb u području stanične imunoterapije, koju je stekao kupnjom Celgenea za 74 milijarde dolara 2019.

(10) Abecma

Tvrtka: Zajednički razvoj Bristol-Myers Squibb (BMS) i bluebird bio.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u ožujku 2021.

Indikacije: recidiv ili refraktorni multipli mijelom.

Napomene: Abecma je in vitro genska terapija koja se temelji na lentivirusu, prva na svijetu CAR-T stanična terapija usmjerena na BCMA i peta CAR-T terapija koju je odobrila FDA.Princip lijeka je ekspresija himernih BCMA receptora na pacijentovim vlastitim T stanicama putem modifikacije gena posredovane lentivirusom in vitro.Tretman za uklanjanje genetski nemodificiranih T stanica kod pacijenata, a zatim reinfuziju modificiranih T stanica, koje traže i ubijaju stanice raka koje eksprimiraju BCMA kod pacijenata.

(11) Libmeldy

TVRTKA: Razvio Orchard Therapeutics.

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno od strane Europske unije za uvrštenje u prosinac 2020.

Indikacije: Za liječenje metakromatske leukodistrofije (MLD).

Napomene: Libmeldy je genska terapija koja se temelji na autolognim CD34+ stanicama genetski modificiranim in vitro lentivirusom.Klinički podaci pokazuju da jedna intravenozna infuzija lijeka Libmeldy može učinkovito promijeniti tijek ranog početka MLD-a u usporedbi s teškim motoričkim i kognitivnim oštećenjem u neliječenih pacijenata iste dobi.

(12) Benoda

Tvrtka: Razvio WuXi Giant Nuo.

Vrijeme izlaska na tržište: Službeno odobreno od strane NMPA u rujnu 2021.

Indikacije: Liječenje odraslih bolesnika s relapsom ili refrakternim velikim B-staničnim limfomom (r/r LBCL) nakon druge ili gornje sistemske terapije.

Napomene: Beinoda je anti-CD19 CAR-T genska terapija, a također je i osnovni proizvod tvrtke WuXi Juro.To je drugi CAR-T proizvod odobren u Kini, osim za relapsirane/refraktorne velike B-stanične limfoidne WuXi Giant Nuo također planira razviti Regiorensai injekciju za liječenje više drugih indikacija, uključujući folikularni limfom (FL), limfom stanica plašta (MCL), kroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), difuzni veliki B-stanični limfom druge linije ( DLBCL) i akutne limfoblastične leukemije (ALL).

(13) CARVYKTI

Tvrtka: prvi proizvod tvrtke Legend Biotech odobren za prodaju.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u veljači 2022.

Indikacije: za liječenje relapsa ili refraktornog multiplog mijeloma (R/R MM).

Napomene: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, skraćeno Cilta-cel) je CAR-T stanična imunološka genska terapija s dva antitijela s jednom domenom koja ciljaju antigen sazrijevanja B stanica (BCMA).Podaci pokazuju da je CARVYKTI u bolesnika s relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili četiri ili više prethodnih terapija (uključujući inhibitore proteasoma, imunomodulatore i anti-CD38 monoklonska protutijela) pokazala ukupnu stopu odgovora od 98%.

(14)Ebvallo

TVRTKA: Razvio Atara Biotherapeutics.

Europska komisija (EC) za stavljanje u promet u prosincu 2022., to je prva svjetska univerzalna T-stanična terapija odobrena za stavljanje u promet.

Indikacije: Kao monoterapija za posttransplantacijsku limfoproliferativnu bolest (EBV+PTLD) povezanu s Epstein-Barr virusom (EBV), pacijenti koji primaju liječenje moraju biti odrasli i djeca starija od 2 godine koja su prethodno primila barem jednu drugu terapiju lijekovima.

Napomene: Ebvallo je univerzalna genska terapija za T-stanice specifična za alogeni EBV koja cilja i eliminira stanice zaražene EBV-om na način ograničen HLA.Odobrenje ove terapije temelji se na rezultatima ključne kliničke studije faze 3, a rezultati su pokazali da je ORR HCT skupine i SOT skupine bio 50%.Stopa potpune remisije (CR) bila je 26,3%, stopa djelomične remisije (PR) bila je 23,7%, a medijan vremena do remisije (TTR) bio je 1,1 mjesec.Od 19 pacijenata koji su postigli remisiju, 11 je imalo trajanje odgovora (DOR) dulje od 6 mjeseci.Osim toga, u smislu sigurnosti, nisu se pojavile nuspojave kao što je reakcija presatka protiv domaćina (GvHD) ili sindrom otpuštanja citokina povezan s Ebvallom.

2. In vivo genska terapija temeljena na virusnim vektorima

(1) Gendicine/Jin Sheng

Tvrtka: Razvila tvrtka Shenzhen Saibainuo.

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno za uvrštavanje u Kinu 2003.

Indikacije: Za liječenje karcinoma skvamoznih stanica glave i vrata.

Napomena: Injekcija rekombinantnog humanog p53 adenovirusa Gendicine/Jinyousheng je lijek za gensku terapiju vektora adenovirusa s neovisnim pravima intelektualnog vlasništva u vlasništvu tvrtke Shenzhen Saibainuo.Ljudski adenovirus tipa 5 sastoji se od ljudskog adenovirusa tipa 5. Prvi je glavna struktura za antitumorski učinak lijeka, a drugi uglavnom djeluje kao prijenosnik.Adenovirusni vektor prenosi terapijski gen p53 u ciljnu stanicu, eksprimira tumor supresorski gen p53 u ciljnoj stanici, a ekspresija njegovog gena Proizvod može pojačati različite gene protiv raka i smanjiti aktivnosti raznih onkogena, čime se pojačava tjelesni tumor supresorski učinak i postiže svrha ubijanja tumora.

(2) Rigvir

Tvrtka: Razvila Latima Company, Latvija.

Vrijeme uvrštenja: Odobreno za uvrštenje u Latviju 2004.

Indikacije: Za liječenje melanoma.

Napomene: Rigvir je genska terapija koja se temelji na genetski modificiranom vektoru enterovirusa ECHO-7.Trenutačno je lijek usvojen u Latviji, Estoniji, Poljskoj, Armeniji, Bjelorusiji itd., a također je u procesu registracije EMA-e u zemljama EU.Klinički slučajevi u proteklih deset godina dokazali su da je Rigvir onkolitički virus siguran i učinkovit te može povećati stopu preživljenja oboljelih od melanoma za 4-6 puta.Osim toga, ova terapija je primjenjiva i na razne druge vrste raka, uključujući rak debelog crijeva, rak gušterače, rak mokraćnog mjehura, rak bubrega, rak prostate, rak pluća, rak maternice, limfosarkom itd.

(3) Onkorin

Tvrtka: Razvila Shanghai Sanwei Biological Company.

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno za uvrštenje u Kinu 2005.

Indikacije: liječenje tumora glave i vrata, raka jetre, raka gušterače, raka vrata maternice i drugih karcinoma.

Napomene: Oncorine (安科瑞) je proizvod genske terapije onkolitičkog virusa koji koristi adenovirus kao nosač.Dobiva se onkolitički adenovirus koji se može specifično replicirati u tumorima s nedostatkom gena p53 ili abnormalnim tumorima, što dovodi do lize tumorskih stanica, čime se ubijaju tumorske stanice.bez oštećenja normalnih stanica.Kliničke studije su pokazale da Ankerui ima dobru sigurnost i učinkovitost za razne maligne tumore.

(4) Glybera

Tvrtka: Razvio uniQure.

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno za uvrštenje u Europu 2012.

Indikacije: Liječenje nedostatka lipoprotein lipaze (LPLD) s teškim ili ponavljajućim epizodama pankreatitisa unatoč strogo ograničenoj prehrani s mastima.

Napomene: Glybera (alipogene tiparvovec) je lijek za gensku terapiju temeljen na AAV, koji koristi AAV kao nosač za transdukciju terapeutskog gena LPL u mišićne stanice, tako da odgovarajuće stanice mogu proizvesti određenu količinu lipoprotein lipaze. Za ublažavanje bolesti, ova terapija je učinkovita dugo vremena (učinak lijeka može trajati mnogo godina) nakon primjene.Lijek je povučen s tržišta 2017. Razlog povlačenja može biti povezan s dva čimbenika: visokom cijenom i ograničenom potražnjom na tržištu.Prosječna cijena liječenja lijekom je čak milijun američkih dolara, a do sada ga je kupio i koristio samo jedan pacijent.Iako je zdravstveno osiguravajuće društvo za to nadoknadilo 900.000 američkih dolara, to je također relativno velik teret za osiguravajuće društvo.Osim toga, indikacije na koje lijek ciljano su prerijetke, sa stopom incidencije od oko 1 na 1 milijun i visokom stopom pogrešnih dijagnoza.

(5) Imlygic

Tvrtka: Razvio Amgen.

Vrijeme izlaska na tržište: 2015. odobreno je da bude uvršten na popis u Sjedinjenim Državama i Europskoj uniji.

Indikacije: Liječenje melanomskih lezija koje se ne mogu u potpunosti ukloniti kirurškim zahvatom.

Napomene: Imlygic je oslabljeni herpes simplex virus tipa 1 koji je modificiran genetskom tehnologijom (brisanje njegovih fragmenata gena ICP34.5 i ICP47 i umetanje gena GM-CSF faktora stimulacije kolonija ljudskih granulocitnih makrofaga u virus) (HSV-1) onkolitički virus je prva genska terapija za onkolitičke viruse odobrena od strane FDA.Metoda primjene je intralezijska injekcija, koja se može izravno ubrizgati u lezije melanoma kako bi izazvala rupturu tumorskih stanica, oslobodila antigene koji potječu iz tumora i GM-CSF te potaknula protutumorske imunološke odgovore.

(6) Luxturna

Tvrtka: Razvio Spark Therapeutics, podružnica Rochea.

Vrijeme izlaska na tržište: FDA ga je odobrila za stavljanje u promet 2017., a zatim je odobreno za stavljanje u promet u Europi 2018.

Indikacije: Za liječenje djece i odraslih koji su izgubili vid zbog dvostruke mutacije gena RPE65, ali su zadržali dovoljan broj živih stanica retine.

Napomene: Luxturna je genska terapija temeljena na AAV-u koja se primjenjuje subretinalnom injekcijom.Genska terapija koristi AAV2 kao nosač za uvođenje funkcionalne kopije normalnog gena RPE65 u stanice mrežnice pacijenta, tako da odgovarajuće stanice izražavaju normalni protein RPE65, nadoknađujući pacijentov nedostatak proteina RPE65, čime se poboljšava pacijentov vid.

(7) Zolgensma

Tvrtka: Razvio AveXis, podružnica Novartisa.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u svibnju 2019.

Indikacije: Liječenje pacijenata sa spinalnom mišićnom atrofijom (SMA) mlađih od 2 godine.

Napomene: Zolgensma je genska terapija koja se temelji na AAV vektoru.Ovaj lijek je jedini jednokratni plan liječenja spinalne mišićne atrofije odobren za stavljanje u promet u svijetu.Lansiranje lijeka otvara novu eru u liječenju spinalne mišićne atrofije.stranici, predstavlja napredak od prekretnice.Ova genska terapija koristi vektor scAAV9 za uvođenje normalnog gena SMN1 u pacijenta putem intravenske infuzije za proizvodnju normalnog proteina SMN1, čime se poboljšava funkcija zahvaćenih stanica kao što su motorički neuroni.Nasuprot tome, lijekovi za SMA Spinraza i Evrysdi zahtijevaju dugotrajno ponavljano doziranje.Spinraza se daje spinalnom injekcijom svaka četiri mjeseca, a Evrysdi je dnevni oralni lijek.

(8) Delitakt

Tvrtka: Razvio Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Vrijeme izlaska na tržište: Uvjetno odobrenje japanskog Ministarstva zdravlja, rada i socijalne skrbi (MHLW) u lipnju 2021.

Indikacije: Za liječenje malignog glioma.

Napomene: Delytact je četvrti proizvod za gensku terapiju onkolitičkih virusa odobren na globalnoj razini i prvi proizvod za onkolitičke viruse odobren za liječenje malignog glioma.Delytact je genetski modificiran onkolitički virus herpes simplex virusa tipa 1 (HSV-1) koji su razvili dr. Todo i kolege.Delytact uvodi dodatne delecijske mutacije u genom G207 druge generacije HSV-1, poboljšavajući njegovu selektivnu replikaciju u stanicama raka i indukciju protutumorskih imunoloških odgovora uz održavanje visoke sigurnosti.Delytact je prvi onkolitik HSV-1 treće generacije koji je trenutno u kliničkoj procjeni.Odobrenje Delytacta u Japanu uglavnom se temelji na kliničkom ispitivanju faze 2 s jednim krakom.U bolesnika s rekurentnim glioblastomom Delytact je postigao primarni krajnji cilj jednogodišnje stope preživljenja, a rezultati su pokazali da je Delytact pokazao bolju učinkovitost u usporedbi s G207.Snažna replikativna snaga i veća antitumorska aktivnost.Ovo je bilo učinkovito u solidnim modelima tumora dojke, prostate, švanoma, nazofaringealnog, hepatocelularnog, kolorektalnog, malignog tumora ovojnice perifernog živca i raka štitnjače.

(9) Upstaza

TVRTKA: Razvio PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Europske unije za stavljanje u promet u srpnju 2022.

Indikacije: Za nedostatak dekarboksilaze aromatske L-aminokiseline (AADC), odobren je za liječenje pacijenata u dobi od 18 mjeseci i starijih.

Napomene: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) je in vivo genska terapija s adeno-povezanim virusom tipa 2 (AAV2) kao nosačem.Pacijenti se razbole zbog mutacije u genu koji kodira enzim AADC.AAV2 nosi zdravi gen koji kodira enzim AADC.Oblikom genske kompenzacije postiže se terapijski učinak.U teoriji, jedna primjena je učinkovita dugo vremena.To je prva tržišna genska terapija koja se izravno ubrizgava u mozak.Odobrenje za stavljanje lijeka u promet vrijedi za svih 27 država članica Europske unije, kao i za Island, Norvešku i Lihtenštajn.

(10) Roktavijan

Tvrtka: Razvio BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno za stavljanje u promet od strane Europske unije u kolovozu 2022.;odobrenje za stavljanje u promet od Uprave za lijekove i zdravstvene proizvode Ujedinjenog Kraljevstva (MHRA) u studenom 2022.

Indikacije: Za liječenje odraslih bolesnika s teškom hemofilijom A koji nemaju povijest inhibicije faktora FVIII i negativni su na antitijela AAV5.

Napomene: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) koristi AAV5 kao vektor i koristi promotor specifičan za ljudsku jetru HLP za poticanje ekspresije ljudskog faktora koagulacije VIII (FVIII) s izbrisanom B domenom.Odluka Europske komisije da odobri stavljanje valoctokogena roxaparvoveca na tržište temelji se na ukupnim podacima projekta kliničkog razvoja lijeka.Među njima, rezultati faze III kliničkog ispitivanja GENER8-1 pokazali su da je u usporedbi s podacima iz godine prije upisa, nakon jedne infuzije valoktokogena roxaparvoveca, ispitanikova godišnja stopa krvarenja (ABR) značajno smanjena, učestalost uporabe pripravaka proteina rekombinantnog koagulacijskog faktora VIII (F8) smanjena ili je aktivnost F8 u krvi u tijelu značajno povećana.Nakon 4 tjedna liječenja, subjektova godišnja stopa korištenja F8 i ABR koji je zahtijevao liječenje smanjeni su za 99%, odnosno 84%, a razlika je bila statistički značajna (p<0,001).Sigurnosni profil bio je dobar i niti jedan ispitanik nije iskusio nuspojave inhibicije faktora F8, malignosti ili tromboze, a nisu prijavljeni nikakvi ozbiljni nuspojave povezani s liječenjem (SAE).

(11) Hemgenix

Tvrtka: Razvio UniQure Corporation.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u studenom 2022.

Indikacije: Za liječenje odraslih bolesnika s hemofilijom B.

Napomene: Hemgenix je genska terapija koja se temelji na vektoru AAV5.Lijek je opremljen varijantom gena faktora zgrušavanja IX (FIX) FIX-Padua, koji se primjenjuje intravenozno.Nakon primjene, gen može eksprimirati faktor zgrušavanja FIX u jetri i izlučiti Nakon ulaska u krv kako bi izvršio funkciju zgrušavanja, kako bi se postigla svrha liječenja, teoretski, jedna primjena je učinkovita dugo vremena.

(12) Adstiladrin

Tvrtka: Razvio Ferring Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u prosincu 2022.

Indikacije: Za liječenje visokorizičnog mišićno-invazivnog raka mokraćnog mjehura (NMIBC) koji ne reagira na Bacillus Calmette-Guerin (BCG).

Napomene: Adstiladrin je genska terapija koja se temelji na nereplicirajućem adenovirusnom vektoru, koji može prekomjerno eksprimirati interferon alfa-2b protein u ciljnim stanicama, a primjenjuje se kroz urinarni kateter u mokraćni mjehur (primjenjuje se jednom svaka tri mjeseca), virusni vektor može učinkovito inficirati stanice stijenke mokraćnog mjehura, a zatim prekomjerno eksprimirati interferon alfa-2b protein kako bi postigao terapeutski učinak .Ova nova metoda genske terapije tako transformira pacijentove vlastite stanice stijenke mjehura u minijaturnu “tvornicu” koja proizvodi interferon, čime se povećava sposobnost pacijenta da se bori protiv raka.

Sigurnost i djelotvornost Adstiladrina procijenjene su u multicentričnom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 157 bolesnika s visokorizičnim NMIBC-om koji ne reagira na BCG.Pacijenti su primali Adstiladrin svaka tri mjeseca do 12 mjeseci, ili do pojave neprihvatljive toksičnosti za liječenje ili recidiva NMIBC-a visokog stupnja.Sveukupno, 51 posto uključenih pacijenata liječenih Adstiladrinom postiglo je potpuni odgovor (nestanak svih znakova raka vidljivih na cistoskopiji, biopsiji tkiva i urinu).

3. Lijekovi malih nukleinskih kiselina

(1) Vitravene

Tvrtka: Zajednički razvili Ionis Pharma (bivša Isis Pharma) i Novartis.

Vrijeme izlaska na tržište: 1998. i 1999. odobrili su ga za stavljanje u promet FDA i EU EMA.

Indikacije: Za liječenje citomegalovirusnog retinitisa kod HIV pozitivnih pacijenata.

Napomene: Vitravene je antisens oligonukleotidni lijek, koji je prvi oligonukleotidni lijek odobren za stavljanje u promet u svijetu.U početnoj fazi uvrštenja na popis, tržišna potražnja za lijekovima protiv CMV-a bila je vrlo hitna;kasnije, zbog razvoja vrlo aktivne antiretrovirusne terapije, broj slučajeva CMV-a naglo se smanjio.Zbog slabe potražnje na tržištu, lijek je lansiran 2002. i 2006. Povlačenje u zemljama EU i SAD-u.

(2) Macugen

Tvrtka: Zajednički razvoj Pfizera i Eyetecha.

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno za uvrštenje u Sjedinjene Države 2004.

Indikacije: Za liječenje neovaskularne makularne degeneracije povezane sa starenjem.

Napomene: Macugen je pegilirani modificirani oligonukleotidni lijek, koji može ciljati i vezati faktor rasta vaskularnog endotela (podtip VEGF165), a metoda primjene je intravitrealna injekcija.

(3) Defitelio

Tvrtka: Razvio Jazz Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Europska unija ga je odobrila za stavljanje u promet 2013., a FDA ga je odobrila za stavljanje u promet u ožujku 2016.

Indikacije: Za liječenje jetrene venookluzivne bolesti povezane s bubrežnom ili plućnom disfunkcijom nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.

Napomene: Defitelio je oligonukleotidni lijek, koji je mješavina oligonukleotida sa svojstvima plazmina.Povučen s tržišta 2009. iz komercijalnih razloga.

(4) Kynamro

Tvrtka: Zajednički razvoj Ionis Pharma i Kastle.

Vrijeme izlaska na tržište: 2013. godine odobren je za stavljanje u promet u Sjedinjenim Državama kao lijek za rijetke bolesti.

Indikacije: Za adjuvantno liječenje homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije.

Napomene: Kynamro je antisense oligonukleotid lijek, koji je antisense oligonukleotid koji cilja ljudsku apo B-100 mRNA.Kynamro se primjenjuje u dozi od 200 mg supkutano jednom tjedno.

(5) Spinraza

Tvrtka: Razvio Ionis Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u prosincu 2016.

Indikacije: Za liječenje spinalne mišićne atrofije (SMA).

Napomene: Spinraza (nusinersen) je antisens oligonukleotidni lijek.Vezanjem na mjesto cijepanja SMN2 egzona 7, Spinraza može promijeniti RNA cijepanje gena SMN2, čime se povećava proizvodnja potpuno funkcionalnog SMN proteina.U kolovozu 2016. BIOGEN je iskoristio svoju opciju stjecanja globalnih prava na Spinrazu.Spinraza je započela svoje prvo kliničko ispitivanje na ljudima tek 2011. U samo 5 godina FDA ju je odobrila za stavljanje u promet 2016., što odražava potpuno priznanje FDA-e za njezinu učinkovitost.Lijek je odobren za stavljanje u promet u Kini u travnju 2019. Cjelokupni ciklus odobrenja za Spinrazu u Kini bio je kraći od 6 mjeseci, a prošlo je 2 godine i 2 mjeseca otkako je Spinraza prvi put odobrena u Sjedinjenim Državama.Brzina izlistavanja u Kini već je vrlo velika.Tome pridonosi i činjenica da je Centar za evaluaciju lijekova 1. studenoga 2018. izdao „Obavijest o objavi prve serije inozemnih novih lijekova hitno potrebnih u kliničkoj praksi“ te je uvršten u prvu seriju od 40 inozemnih novih lijekova za ubrzani pregled, među kojima je i Spinraza.

(6) Exondys 51

Tvrtka: Razvio AVI BioPharma (kasnije preimenovan u Sarepta Therapeutics).

Vrijeme izlaska na tržište: U rujnu 2016. FDA ga je odobrila za stavljanje u promet.

Indikacije: Za liječenje Duchenneove mišićne distrofije (DMD) s mutacijom gena za preskakanje egzona 51 u genu za DMD.

Napomene: Exondys 51 je antisense oligonukleotidni lijek, antisense oligonukleotid se može vezati na položaj egzona 51 pre-mRNA DMD gena, što rezultira stvaranjem zrele mRNA, dio eksona 51 je blokiran Ekscizija, čime se djelomično ispravlja okvir za čitanje mRNA, pomažući pacijentima da sintetiziraju neke funkcionalne oblike distrofina koji je kratak više od normalnog proteina, čime se poboljšavaju bolesnikovi simptomi.

(7) Tegsedi

Tvrtka: Razvio Ionis Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Europska unija odobrila ga je za stavljanje u promet u srpnju 2018.

Indikacije: Za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze (hATTR).

Napomene: Tegsedi je antisense oligonukleotidni lijek koji cilja transtiretinsku mRNA.To je prvi lijek odobren u svijetu za liječenje hATTR-a.Primjenjuje se supkutanom injekcijom.Lijek smanjuje proizvodnju ATTR proteina ciljanjem na mRNA transtiretina (ATTR) i ima dobar omjer koristi i rizika u liječenju ATTR-a, a pacijentova neuropatija i kvaliteta života značajno su poboljšani i kompatibilan je s tipovima TTR mutacije. Niti stadij bolesti niti prisutnost kardiomiopatije nisu bili relevantni.

(8) Onpattro

Tvrtka: Zajednički razvili Alnylam Corporation i Sanofi Corporation.

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno za uvrštenje u Sjedinjene Države 2018.

Indikacije: Za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze (hATTR).

Napomene: Onpattro je siRNA lijek koji cilja na mRNA transtiretina, koji smanjuje proizvodnju ATTR proteina u jetri i smanjuje nakupljanje amiloidnih naslaga u perifernim živcima ciljanjem na mRNA transtiretina (ATTR), čime poboljšava i ublažava simptome bolesti.

(9) Givlaari

Tvrtka: Razvio Alnylam Corporation.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u studenom 2019.

Indikacije: Za liječenje akutne jetrene porfirije (AHP) u odraslih.

Napomene: Givlaari je siRNA lijek, koji je drugi siRNA lijek odobren za stavljanje u promet nakon Onpattra.Način primjene je supkutana injekcija.Lijek ciljano djeluje na mRNA proteina ALAS1, a mjesečno liječenje Givlaarijem može značajno i trajno smanjiti razinu ALAS1 u jetri, čime se razine neurotoksičnih ALA i PBG smanjuju na normalne granice, čime se ublažavaju simptomi pacijentove bolesti.Podaci su pokazali da su pacijenti liječeni Givlaarijem imali 74% smanjenje broja napadaja u usporedbi s placebo skupinom.

(10) Vyondys53

TVRTKA: Razvio Sarepta Therapeutics.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u prosincu 2019.

Indikacije: Za liječenje pacijenata s DMD-om s mutacijom eksona 53 gena distrofina.

Napomene: Vyondys 53 je antisense oligonukleotidni lijek, koji cilja na proces spajanja distrofinske pre-mRNA.Ekson 53 djelomično je skraćen, tj. nije prisutan na zreloj mRNA, a dizajniran je za proizvodnju skraćenog, ali još uvijek funkcionalnog distrofina, čime se poboljšava sposobnost vježbanja kod pacijenata.

(11) Waylivra

Tvrtka: Razvili Ionis Pharmaceuticals i njegova podružnica Akcea Therapeutics.

Vrijeme izlaska na tržište: Europska agencija za lijekove (EMA) odobrila ga je za stavljanje u promet u svibnju 2019.

Indikacije: Kao adjuvantna terapija uz kontrolu prehrane kod odraslih bolesnika sa sindromom obiteljske hilomikronemije (FCS).

Napomene: Waylivra je antisens oligonukleotidni lijek, koji je prvi lijek odobren za stavljanje u promet u svijetu za liječenje FCS-a.

(12) Leqvio

Tvrtka: Razvio Novartis.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Europske unije za stavljanje u promet u prosincu 2020.

Indikacije: Za liječenje odraslih osoba s primarnom hiperkolesterolemijom (heterozigotna obiteljska i neobiteljska) ili mješovitom dislipidemijom.

Napomene: Leqvio je siRNA lijek koji cilja PCSK9 mRNA.To je prva svjetska terapija siRNA za snižavanje kolesterola (LDL-C).Primjenjuje se supkutanom injekcijom.Lijek smanjuje razinu PCSK9 proteina putem RNA interferencije, čime se smanjuje razina LDL-C.Klinički podaci pokazuju da za pacijente koji ne mogu smanjiti razine LDL-C na ciljnu razinu nakon liječenja s maksimalnom podnošljivom dozom statina, Leqvio može smanjiti LDL-C za oko 50%.

(13) Oxlumo

Tvrtka: Razvio Alnylam Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Europske unije za stavljanje u promet u studenom 2020.

Indikacije: Za liječenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1).

Napomene: Oxlumo je siRNA lijek koji cilja mRNA hidroksikiselinske oksidaze 1 (HAO1), a metoda primjene je supkutana injekcija.Lijek je razvijen korištenjem Alnylamove najnovije poboljšane stabilizacijske kemije, ESC-GalNAc tehnologije konjugacije, koja omogućuje supkutano davanje siRNA s većom postojanošću i snagom.Lijek razgrađuje ili inhibira mRNA hidroksikiselinske oksidaze 1 (HAO1), smanjuje razinu glikolat-oksidaze u jetri, a zatim troši supstrat potreban za proizvodnju oksalata, smanjujući proizvodnju oksalata za kontrolu napredovanja bolesti kod pacijenata i poboljšanje simptoma bolesti.

(14) Viltepso

Tvrtka: Razvio NS Pharma, podružnica Nippon Shinyaku.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u kolovozu 2020.

Indikacije: Za liječenje Duchenneove mišićne distrofije (DMD) s mutacijom gena za preskakanje egzona 53 u genu DMD.

Napomene: Viltepso je antisense oligonukleotidni lijek koji se može vezati na položaj egzona 53 pre-mRNA gena za DMD, uzrokujući izrezivanje dijela egzona 53 nakon formiranja zrele mRNA, čime se djelomično ispravlja okvir za čitanje mRNA. Kutija pomaže pacijentima da sintetiziraju neke funkcionalne oblike distrofina koji su kraći od normalnih proteina, čime se poboljšavaju simptomi pacijenata.

(15) Amondys 45

Tvrtka: Razvio Sarepta Therapeutics.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u veljači 2021.

Indikacije: Za liječenje Duchenneove mišićne distrofije (DMD) s mutacijom gena za preskakanje egzona 45 u genu DMD.

Napomene: Amondys 45 je antisense oligonukleotidni lijek, antisense oligonukleotid se može vezati na položaj egzona 45 pre-mRNA DMD gena, što rezultira blokiranjem dijela eksona 45 nakon formiranja zrele mRNA ekscizije, čime se djelomično ispravlja okvir za čitanje mRNA, pomažući pacijentima da sintetiziraju neke funkcionalne oblike distrofina koji je kraći od normalnog proteina, čime se poboljšavaju bolesnikovi simptomi.

(16) Amvuttra (vutrisiran)

Tvrtka: Razvio Alnylam Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za stavljanje u promet u lipnju 2022.

Indikacije: Za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze s polineuropatijom (hATTR-PN) u odraslih.

Napomene: Amvuttra (Vutrisiran) je siRNA lijek koji cilja transtiretin (ATTR) mRNA, a daje se supkutanom injekcijom.Vutrisiran se temelji na dizajnu platforme za isporuku konjugata Alnylam-a Enhanced Stability Chemistry (ESC)-GalNAc s povećanom snagom i metaboličkom stabilnošću.Odobrenje terapije temelji se na 9-mjesečnim podacima kliničke studije faze III (HELIOS-A), a ukupni rezultati pokazuju da je terapija poboljšala simptome hATTR-PN, a više od 50% stanja pacijenata se poništilo ili zaustavilo pogoršanje.

4. Ostali lijekovi za gensku terapiju

(1) Rexin-G

Tvrtka: Razvio Epeius Biotech.

Vrijeme izlaska na tržište: Filipinska uprava za hranu i lijekove (BFAD) odobrila ga je za stavljanje u promet 2005. godine.

Indikacije: Za liječenje uznapredovalih karcinoma otpornih na kemoterapiju.

Napomene: Rexin-G je injekcija nanočestica s genima.Unosi ciklin G1 mutantni gen u ciljne stanice putem retrovirusnog vektora za specifično ubijanje čvrstih tumora.Način primjene je intravenska infuzija.Kao lijek usmjeren na tumor koji aktivno traži i uništava metastatske stanice raka, ima određeni ljekoviti učinak na pacijente kod kojih drugi lijekovi protiv raka nisu uspjeli, uključujući ciljane biološke lijekove.

(2) Neovasculgen

Tvrtka: Razvio Institut za ljudske matične stanice.

Vrijeme uvrštenja: odobreno je za uvrštenje u Rusiju 7. prosinca 2011., a zatim je lansirano u Ukrajini 2013.

Indikacije: Za liječenje periferne vaskularne arterijske bolesti, uključujući tešku ishemiju ekstremiteta.

Napomena: Neovasculgen je genska terapija koja se temelji na DNA plazmidima.Gen vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) 165 konstruira se na plazmidnoj okosnici i unosi u pacijente.

(3) Collategene

Tvrtka: Zajednički su razvili Sveučilište Osaka i tvrtke rizičnog kapitala.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Ministarstva zdravlja, rada i socijalne skrbi Japana u kolovozu 2019.

Indikacije: Liječenje kritične ishemije donjih ekstremiteta.

Napomene: Collategene je genetska terapija temeljena na plazmidu, prvi domaći lijek za gensku terapiju koju proizvodi AnGes, japanska tvrtka za gensku terapiju.Glavna komponenta ovog lijeka je goli plazmid koji sadrži gensku sekvencu faktora rasta ljudskih hepatocita (HGF).Ako se lijek ubrizgava u mišiće donjih udova, izraženi HGF će pospješiti stvaranje novih krvnih žila oko začepljenih krvnih žila.Klinička ispitivanja su potvrdila njegov učinak na poboljšanje čira.

Kako Foregene može pomoći razvoju genske terapije?

Pomažemo uštedjeti vrijeme probira u velikom probiru, u ranoj fazi razvoja siRNA lijeka.

Više detalja posjetite:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/