Nedavno su tri lijeka za gensku terapiju odobrena za stavljanje u promet, naime: (1) Dana 21. srpnja 2022., PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) objavio je da je njegovu AAV gensku terapiju Upstaza™ odobrila Europska komisija. To je prva tržišna genska terapija izravno ubrizgana u mozak (pogledajte prethodne članke: Još jedna prekretnica u genskoj terapiji | Prva svjetska AAV genska terapija izravno ubrizgana u mozak mozak je odobren za stavljanje u promet).(2) 17. kolovoza 2022. Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila je Bluebird Biovu gensku terapiju Zynteglo (betibeglogene autotemcel, beti-cel) za liječenje beta talasemije.Odobrenje terapije u Sjedinjenim Američkim Državama nedvojbeno je "pomoć u snijegu" za Bluebird Bio, koji je u financijskoj krizi.(3) Dana 24. kolovoza 2022., BioMarin Pharmaceutical (BioMarin) objavio je da je Europska komisija odobrila uvjetno stavljanje u promet ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec), genske terapije za hemofiliju A, za liječenje pacijenata bez anamneze inhibitora faktora FVIII i negativnih AAV5 protutijela odraslih pacijenata s teškom hemofilijom A (vidi prethodni članak: Teška! BioMarinova hemofija lia Genska terapija odobrena za stavljanje u promet).Do sada je 41 lijek za gensku terapiju odobren za prodaju u cijelom svijetu.

Gen je osnovna genetska jedinica koja kontrolira osobine.Osim gena nekih virusa, koji se sastoje od RNK, geni većine organizama sastoje se od DNK.Većina bolesti organizma uzrokovana je međudjelovanjem gena i okoliša, a mnoge se bolesti mogu izliječiti ili u biti ublažiti genskom terapijom.Genska terapija se smatra revolucijom u području medicine i farmacije.Široki lijekovi za gensku terapiju uključuju lijekove koji se temelje na DNA-modificiranim DNA lijekovima (kao što su in vivo lijekovi za gensku terapiju temeljeni na virusnim vektorima, lijekovi za in vitro gensku terapiju, goli plazmidni lijekovi itd.) i RNA lijekovi (kao što su antisens oligonukleotidni lijekovi, siRNA lijekovi i mRNA genska terapija itd.);usko definirani lijekovi za gensku terapiju uglavnom uključuju lijekove za plazmidnu DNK, lijekove za gensku terapiju koji se temelje na virusnim vektorima, lijekove za gensku terapiju koji se temelje na bakterijskim vektorima, sustave za uređivanje gena i lijekove za staničnu terapiju koji su genetski modificirani in vitro.Nakon godina mukotrpnog razvoja, lijekovi za gensku terapiju postigli su nadahnjujuće kliničke rezultate.(isključujući DNA cjepiva i mRNA cjepiva), 41 lijek za gensku terapiju odobren je za stavljanje u promet u svijetu.S lansiranjem proizvoda i brzim razvojem tehnologije genske terapije, genska terapija uskoro će uvesti razdoblje brzog razvoja.

Klasifikacija genske terapije (Izvor slike: Biological Jingwei)

Ovaj članak navodi 41 gensku terapiju koja je odobrena za stavljanje u promet (isključujući DNA cjepiva i mRNA cjepiva).

1. In vitro genska terapija

(1) Strimvelis

Tvrtka: Razvio GlaxoSmithKline (GSK).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Europske unije u svibnju 2016.

Indikacije: Za liječenje teške kombinirane imunodeficijencije (SCID).

Napomene: Opći proces ove terapije je da se najprije dobiju pacijentove vlastite hematopoetske matične stanice, ekspandiraju i kultiviraju in vitro, a zatim se pomoću retrovirusa uvede kopija funkcionalnog gena ADA (adenozin deaminaza) u njegove hematopoetske matične stanice i na kraju prenese modificirane hematopoetske matične stanice.Hematopoetske matične stanice vraćaju se natrag u tijelo.Klinički rezultati pokazali su da je trogodišnja stopa preživljenja bolesnika s ADA-SCID-om liječenih Strimvelisom bila 100%.

(2) Zalmoksis

Tvrtka: Proizvođač MolMed, Italija.

Vrijeme izlaska na tržište: Dobiveno uvjetno odobrenje za stavljanje u promet u EU 2016.

Indikacije: Koristi se za adjuvantnu terapiju imunološkog sustava bolesnika nakon transplantacije krvotvornih matičnih stanica.

Napomene: Zalmoxis je alogena imunoterapija suicidnog gena T stanica modificirana retrovirusnim vektorom.1NGFR i HSV-TK Mut2 suicidni geni omogućuju ljudima da koriste ganciklovir u bilo kojem trenutku za ubijanje T stanica koje uzrokuju nepovoljne imunološke reakcije, sprječavanje daljnjeg pogoršanja GVHD-a do kojeg može doći i obnavljanje imunološke funkcije kod pacijenata s haploidentičnim HSCT nakon operacije Escort.

(3) Invossa-K

Tvrtka: Razvila tvrtka TissueGene (KolonTissueGene).

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno za uvrštenje u Južnu Koreju u srpnju 2017.

Indikacije: Za liječenje degenerativnog artritisa koljena.

Napomene: Invossa-K je alogena stanična genska terapija koja uključuje ljudske hondrocite.Alogene stanice su genetski modificirane in vitro, a modificirane stanice mogu eksprimirati i lučiti transformirajući faktor rasta β1 (TGF-β1) nakon intraartikularne injekcije.β1), čime se poboljšavaju simptomi osteoartritisa.Klinički rezultati pokazuju da Invossa-K može značajno poboljšati artritis koljena.Licencu je opozvalo južnokorejsko regulatorno tijelo za lijekove 2019. jer je proizvođač krivo označio korištene sastojke.

(4) Zynteglo

Tvrtka: Razvila američka tvrtka bluebird bio (bluebird bio).

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno od strane Europske unije 2019., a odobreno od strane FDA u kolovozu 2022.

Indikacije: Za liječenje β-talasemije ovisne o transfuziji.

Napomene: Zynteglo je lentivirusna in vitro genska terapija, koja koristi lentivirusni vektor za uvođenje funkcionalne kopije normalnog β-globinskog gena (βA-T87Q-globin gen) u hematopoetske matične stanice uklonjene iz pacijenata., a zatim te genetski modificirane autologne hematopoetske matične stanice unesite natrag u pacijenta.Nakon što pacijent ima normalan gen βA-T87Q-globin, može proizvoditi normalan protein HbAT87Q, koji može učinkovito smanjiti ili eliminirati potrebu za transfuzijom krvi.To je jednokratna terapija osmišljena da zamijeni doživotne transfuzije krvi i doživotne lijekove za pacijente od 12 godina i starije.

(5) Skysona

Tvrtka: Razvila američka tvrtka bluebird bio (bluebird bio).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane EU za stavljanje u promet u srpnju 2021.

Indikacije: Za liječenje rane cerebralne adrenoleukodistrofije (CALD).

Napomene: Genska terapija Skysona jedina je jednokratna genska terapija odobrena za liječenje rane cerebralne adrenoleukodistrofije (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) je lentivirusna in vitro genska terapija hematopoetskih matičnih stanica Lenti-D.Opći proces terapije je sljedeći: autologne hematopoetske matične stanice se izvade iz pacijenta, modificiraju in vitro pomoću lentivirusa koji nosi humani ABCD1 gen, a zatim se ubrizgavaju natrag u pacijenta.Za liječenje bolesnika mlađih od 18 godina s mutacijom gena ABCD1 i CALD-om.

(6) Kymriah

Tvrtka: Razvio Novartis.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u kolovozu 2017.

Indikacije: Liječenje prekursora akutne limfoblastične leukemije B-stanica (ALL) i relapsiranog i refraktornog DLBCL-a.

Napomene: Kymriah je lentivirusni in vitro lijek za gensku terapiju, prva odobrena CAR-T terapija na svijetu, koja cilja na CD19 i koristi kostimulacijski faktor 4-1BB.Cijena je 475.000 dolara u SAD-u i 313.000 dolara u Japanu.

(7) Yescarta

Tvrtka: Razvio Kite Pharma, podružnica Gileada.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u listopadu 2017.

Indikacije: Za liječenje relapsa ili refraktornog B-staničnog limfoma.

Napomene: Yescarta je retrovirusna in vitro genska terapija.To je druga CAR-T terapija odobrena u svijetu.Usmjeren je na CD19 i koristi kostimulacijski faktor CD28.Cijena u SAD-u je 373.000 dolara.

(8) Tekart

Tvrtka: Razvio Gilead (GILD).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u srpnju 2020.

Indikacije: Za recidiv ili refraktorni limfom stanica plašta.

Napomene: Tecartus je autologna CAR-T stanična terapija usmjerena na CD19 i treća je CAR-T terapija odobrena za stavljanje u promet u svijetu.

(9) Breyanzi

Tvrtka: Razvio Bristol-Myers Squibb (BMS).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u veljači 2021.

Indikacije: Relapsirani ili refraktorni (R/R) veliki B-stanični limfom (LBCL).

Napomene: Breyanzi je in vitro genska terapija temeljena na lentivirusu i četvrta CAR-T terapija odobrena za stavljanje u promet u svijetu, usmjerena na CD19.Odobrenje Breyanzija prekretnica je za Bristol-Myers Squibb u području stanične imunoterapije, koju je Bristol-Myers stekao kupnjom Celgenea za 74 milijarde dolara 2019.

(10) Abecma

Tvrtka: Zajednički razvoj Bristol-Myers Squibb (BMS) i bluebird bio.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u ožujku 2021.

Indikacije: recidiv ili refraktorni multipli mijelom.

Napomene: Abecma je in vitro genska terapija temeljena na lentivirusu, prva na svijetu CAR-T stanična terapija usmjerena na BCMA i peta CAR-T terapija koju je odobrila FDA.Princip lijeka je ekspresija himernog BCMA receptora na pacijentovim autolognim T stanicama putem genetske modifikacije in vitro posredovane lentivirusom.Prije infuzije lijeka za stanični gen, pacijent je primio dva spoja ciklofosfamid i fludarabin za predliječenje.Tretman uklanjanja nemodificiranih T stanica s pacijenta, a zatim ubacivanje modificiranih T stanica natrag u tijelo pacijenta kako bi se pronašle i ubile stanice raka koje eksprimiraju BCMA.

(11) Libmeldy

Tvrtka: Razvio Orchard Therapeutics.

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno od strane Europske unije za uvrštenje u prosinac 2020.

Indikacije: Za liječenje metakromatske leukodistrofije (MLD).

Napomene: Libmeldy je genska terapija koja se temelji na lentivirusnoj in vitro genskoj modifikaciji autolognih CD34+ stanica.Klinički podaci pokazuju da je jedna intravenska infuzija lijeka Libmeldy učinkovita u modificiranju tijeka ranog početka MLD-a i teškog motoričkog i kognitivnog oštećenja u neliječenih bolesnika iste dobi.

(12) Benoda

Tvrtka: Razvio WuXi Junuo.

Vrijeme izlaska na tržište: Službeno odobreno od strane NMPA u rujnu 2021.

Indikacije: Liječenje relapsa ili refraktornog B-staničnog limfoma velikih stanica (r/r LBCL) u odraslih bolesnika nakon druge linije ili više sistemske terapije.

Napomene: Benoda je anti-CD19 CAR-T genska terapija, a također je i temeljni proizvod tvrtke WuXi Junuo.To je drugi CAR-T proizvod odobren u Kini, osim za recidiv/refraktorni veliki B-stanični limfom.Osim toga, WuXi Junuo također planira razviti injekciju Ruiki Orenza za liječenje raznih drugih indikacija, uključujući folikularni limfom (FL), limfom stanica plašta (MCL), kroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), difuzni B-stanični limfom druge linije (DLBCL) i akutnu limfoblastičnu leukemiju (ALL).

(13) CARVYKTI

Tvrtka: Legend Bio prvi odobreni proizvod.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u veljači 2022.

Indikacije: Liječenje relapsa ili refraktornog multiplog mijeloma (R/R MM).

Napomene: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, poznat kao Cilta-cel) je genska terapija CAR-T stanica s dva antitijela s jednom domenom koja ciljaju antigen sazrijevanja B stanica (BCMA).Podaci pokazuju da je CARVYKTI pokazao ukupnu stopu odgovora do 98% kod bolesnika s recidivom ili otpornim multiplim mijelomom koji su primili četiri ili više prethodnih terapija, uključujući inhibitore proteasoma, imunomodulatore i anti-CD38 monoklonska protutijela.

2. In vivo genska terapija temeljena na virusnim vektorima

(1) Gendicine/ponovno rođenje

Tvrtka: Razvila tvrtka Shenzhen Saibainuo.

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno za uvrštenje u Kinu 2003.

Indikacije: Za liječenje karcinoma skvamoznih stanica glave i vrata.

Napomene: Injekcija rekombinantnog humanog p53 adenovirusa Gendicine/Jinshengsheng je lijek za gensku terapiju vektora adenovirusa s neovisnim pravima intelektualnog vlasništva u vlasništvu tvrtke Shenzhen Saibainuo.Lijek se sastoji od normalnog humanog tumor supresorskog gena p53 i umjetno modificiranog rekombinantnog humanog adenovirusa tipa 5 s manjkom replikacije sastoji se od humanog adenovirusa tipa 5. Prvi je glavna struktura lijeka za ispoljavanje antitumorskog učinka, a drugi uglavnom djeluje kao prijenosnik.Adenovirusni vektor nosi terapeutski gen p53 u ciljnu stanicu i eksprimira tumorski supresorski gen p53 u ciljnoj stanici.Proizvod može pojačati različite gene protiv raka i smanjiti aktivnosti različitih onkogena, čime se pojačava antitumorski učinak tijela i postiže svrha ubijanja tumora.

(2) Rigvir

Tvrtka: Razvila latvijska tvrtka Latima.

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno u Latviji 2004.

Indikacije: Za liječenje melanoma.

Napomene: Rigvir je genska terapija koja se temelji na genski modificiranom vektoru enterovirusa ECHO-7, koji se koristi u Latviji, Estoniji, Poljskoj, Armeniji, Bjelorusiji i drugim mjestima, a također se registrira kod EMA-e Europske unije..Klinički slučajevi u proteklih deset godina dokazali su da je Rigvir onkolitički virus siguran i učinkovit te da može povećati stopu preživljenja pacijenata s melanomom za 4-6 puta.Osim toga, terapija je prikladna i za razne druge vrste raka, uključujući rak debelog crijeva, rak gušterače, rak mokraćnog mjehura.rak, rak bubrega, rak prostate, rak pluća, rak maternice, limfosarkom, itd.

(3) Oncorine/Ankerui

Tvrtka: Razvio Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno za uvrštenje u Kinu 2005.

Indikacije: Liječenje tumora glave i vrata, raka jetre, raka gušterače, raka vrata maternice i drugih vrsta raka.

Napomene: Oncorine je proizvod genske terapije onkolitičkog virusa koji koristi adenovirus kao vektor.Dobiveni onkolitički adenovirus može se specifično replicirati u tumorima kojima nedostaje ili je abnormalan gen p53, uzrokujući lizu tumorskih stanica, čime se ubijaju tumorske stanice.bez oštećenja normalnih stanica.Klinički rezultati pokazuju da Anke Rui ima dobru sigurnost i učinkovitost za niz malignih tumora.

(4) Glybera

Tvrtka: Razvio uniQure.

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno u Europi 2012.

Indikacije: Liječenje nedostatka lipoprotein lipaze (LPLD) s teškim ili ponavljajućim epizodama pankreatitisa unatoč strogo ograničenoj prehrani s mastima.

Napomene: Glybera (alipogen tiparvovec) je lijek za gensku terapiju koji se temelji na AAV kao vektoru.Ova terapija koristi AAV kao vektor za prijenos terapeutskog gena LPL u mišićne stanice, tako da odgovarajuće stanice mogu proizvesti određenu količinu lipoproteinske lipaze. Ima ulogu u ublažavanju bolesti, a ova terapija je učinkovita dugo vremena nakon jedne primjene (učinak može trajati mnogo godina).Lijek je ukinut s kotacije 2017. godine, a razlozi za njegovo ukidanje mogu biti povezani s dva čimbenika: previsokim cijenama i ograničenom potražnjom na tržištu.Prosječna cijena jednog tretmana lijekom je čak 1 milijun američkih dolara, a do sada ga je kupio i koristio samo jedan pacijent.Iako mu je zdravstveno osiguranje nadoknadilo 900.000 američkih dolara, i to je veliko opterećenje za osiguravajuće društvo.Osim toga, indikacija za lijek je prerijetka, sa stopom incidencije od oko 1 na 1 milijun i visokom stopom pogrešnih dijagnoza.

(5) Imlygic

Tvrtka: Razvio Amgen.

Vrijeme izlaska na tržište: 2015. odobreno je za uvrštenje u Sjedinjene Države i Europsku uniju.

Indikacije: Liječenje melanomskih lezija koje se ne mogu u potpunosti ukloniti kirurškim zahvatom.

Napomene: Imlygic je genetski modificiran (brisanje njegovih fragmenata gena ICP34.5 i ICP47 i umetanje gena GM-CSF faktora stimulacije ljudske granulocitno-makrofagne kolonije u virus) oslabljenog onkolitičkog virusa herpes simplex virusa tipa 1 (HSV-1), prva genska terapija za onkolitičke viruse koju je odobrila FDA.Način primjene je intralezijska injekcija.Izravno ubrizgavanje u lezije melanoma može uzrokovati pucanje tumorskih stanica i oslobađanje antigena izvedenih iz tumora i GM-CSF za promicanje protutumorskih imunoloških odgovora.

(6) Luxturna

Tvrtka: Razvio Spark Therapeutics, Rocheova podružnica.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA 2017., a zatim odobreno za stavljanje u promet u Europi 2018.

Indikacije: Za liječenje djece i odraslih s gubitkom vida zbog mutacije u dvostrukoj kopiji gena RPE65, ali s dovoljnim brojem živih stanica retine.

Napomene: Luxturna je genska terapija temeljena na AAV-u koja se primjenjuje subretinalnom injekcijom.Genska terapija koristi AAV2 kao nosač za uvođenje funkcionalne kopije normalnog gena RPE65 u stanice mrežnice pacijenta, tako da odgovarajuće stanice izražavaju normalni protein RPE65 kako bi nadoknadile defekt pacijentovog proteina RPE65, čime se poboljšava pacijentov vid.

(7) Zolgensma

Tvrtka: Razvio AveXis, podružnica Novartisa.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u svibnju 2019.

Indikacije: Liječenje spinalne mišićne atrofije (Spinal Muscular Atrophy, SMA) pacijenata mlađih od 2 godine.

Napomene: Zolgensma je genska terapija koja se temelji na AAV vektoru.Ovaj lijek je jedini jednokratni plan liječenja spinalne mišićne atrofije odobren za stavljanje u promet u svijetu.stranici, predstavlja napredak od prekretnice.Ova genska terapija koristi vektor scAAV9 za uvođenje normalnog gena SMN1 u pacijente putem intravenske infuzije, proizvodeći normalan protein SMN1, čime se poboljšava funkcija zahvaćenih stanica kao što su motorički neuroni.Nasuprot tome, SMA lijekovi Spinraza i Evrysdi zahtijevaju ponovljeno doziranje tijekom dugog vremenskog razdoblja, pri čemu se Spinraza daje kao spinalna injekcija svaka četiri mjeseca, a Evrysdi, dnevni oralni lijek.

(8) Delitakt

Tvrtka: Razvio Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Vrijeme izlaska na tržište: Uvjetno odobrenje japanskog Ministarstva zdravlja, rada i socijalne skrbi (MHLW) u lipnju 2021.

Indikacije: Za liječenje malignog glioma.

Napomene: Delytact je četvrti proizvod za gensku terapiju onkolitičkih virusa odobren na globalnoj razini i prvi proizvod za onkolitičke viruse odobren za liječenje malignog glioma.Delytact je genetski modificiran onkolitički virus herpes simplex virusa tipa 1 (HSV-1) koji su razvili dr. Todo i kolege.Delytact uvodi dodatnu delecionu mutaciju u genom G207 druge generacije HSV-1, poboljšavajući njegovu selektivnu replikaciju u stanicama raka i indukciju antitumorskih imunoloških odgovora, uz zadržavanje visokog sigurnosnog profila.Delytact je prvi onkolitik HSV-1 treće generacije koji se trenutno klinički procjenjuje.Odobrenje Delytacta u Japanu temeljilo se na kliničkom ispitivanju faze 2 s jednim krakom.U bolesnika s rekurentnim glioblastomom, Delytact je zadovoljio primarnu krajnju točku jednogodišnjeg preživljenja, a rezultati su pokazali da je Delytact bio bolji od G207.Jaka replikacija i veća antitumorska aktivnost.Ovo je učinkovito u solidnim tumorskim modelima uključujući dojke, prostatu, švanom, nazofaringealni, hepatocelularni, kolorektalni, maligni tumor ovojnice perifernog živca i rak štitnjače.

(9) Upstaza

Tvrtka: Razvio PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane EU u srpnju 2022.

Indikacija: Za nedostatak dekarboksilaze aromatskih L-aminokiselina (AADC), odobreno za liječenje pacijenata u dobi od 18 mjeseci i starijih.

Napomene: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) je in vivo genska terapija koja koristi adeno-pridruženi virus tipa 2 (AAV2) kao vektor.Pacijent je bolestan zbog mutacije u genu koji kodira enzim AADC.AAV2 nosi zdravi gen koji kodira enzim AADC.Terapeutski učinak postiže se u obliku genetske kompenzacije.U teoriji, jedna doza je učinkovita dugo vremena.To je prva tržišna genska terapija koja se izravno ubrizgava u mozak.Odobrenje za stavljanje lijeka u promet vrijedi za svih 27 država članica Europske unije, kao i za Island, Norvešku i Lihtenštajn.

(9) Roktavijan

Tvrtka: Razvio BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane EU u kolovozu 2022.

Indikacije: Za liječenje odraslih bolesnika s teškom hemofilijom A bez anamneze inhibicije faktora FVIII i negativnih AAV5 antitijela.

Napomene: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) koristi AAV5 kao vektor i koristi promotor specifičan za ljudsku jetru HLP za pokretanje ekspresije ljudskog koagulacijskog faktora osam (FVIII) s B domenom izbrisanom.Odluka Europske komisije o odobrenju stavljanja u promet valoktokogena roxaparvoveca temelji se na ukupnim podacima programa kliničkog razvoja lijeka.Među njima, kliničko ispitivanje faze III GENEr8-1 pokazalo je da su u usporedbi s podacima iz godine prije uključivanja, nakon jedne infuzije valoktokogena roxaparvoveca, ispitanici imali značajno nižu godišnju stopu krvarenja (ABR), rjeđu upotrebu proteinskih pripravaka rekombinantnog faktora VIII (F8) ili značajno povećanje aktivnosti F8 u tjelesnoj krvi.Nakon 4 tjedna liječenja, subjektova godišnja upotreba F8 i ABR koji je zahtijevao liječenje smanjeni su za 99%, odnosno 84%, što je statistički značajna razlika (p<0,001).Sigurnosni profil bio je povoljan, bez ispitanika koji su iskusili inhibiciju faktora F8, zloćudne bolesti ili trombotske nuspojave, a nisu prijavljeni nikakvi ozbiljni nuspojave povezani s liječenjem (SAE).

3. Lijekovi malih nukleinskih kiselina

(1) Vitravene

Tvrtka: Zajednički razvili Ionis Pharma (bivša Isis Pharma) i Novartis.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA i EU EMA 1998. i 1999.

Indikacije: Za liječenje citomegalovirusnog retinitisa kod HIV pozitivnih pacijenata.

Napomene: Vitravene je antisens oligonukleotidni lijek i prvi oligonukleotidni lijek odobren za stavljanje u promet u svijetu.Na početku tržišta, tržišna potražnja za lijekovima protiv citomegalovirusa bila je vrlo hitna;tada je zbog razvoja vrlo aktivne antiretrovirusne terapije broj slučajeva citomegalovirusa naglo pao.Zbog niske potražnje na tržištu, lijek je pušten u promet 2002. i 2006. Povlačenje u zemljama EU i SAD-u.

(2) Macugen

Tvrtka: Zajednički razvoj Pfizera i Eyetecha.

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno za uvrštenje u Sjedinjene Države 2004.

Indikacije: Za liječenje neovaskularne makularne degeneracije povezane sa starenjem.

Napomene: Macugen je pegilirani modificirani oligonukleotidni lijek koji može ciljati i vezati se na faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF165 izoforma), a primjenjuje se intravitrealnom injekcijom.

(3) Defitelio

Tvrtka: Razvio Jazz.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Europske unije 2013., a odobreno od strane FDA u ožujku 2016.

Indikacije: Za liječenje okluzivne bolesti jetrenih venula povezanih s bubrežnom ili plućnom disfunkcijom nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.

Napomene: Defitelio je oligonukleotidni lijek, mješavina oligonukleotida sa svojstvima plazmina.Povučen je 2009. iz komercijalnih razloga.

(4) Kynamro

Tvrtka: Zajednički razvoj Ionis Pharma i Kastle.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobren u Sjedinjenim Državama kao lijek za rijetke bolesti 2013.

Indikacije: Za adjuvantno liječenje homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije.

Napomene: Kynamro je antisense oligonukleotidni lijek, antisense oligonukleotid koji cilja ljudsku apo B-100 mRNA.Kynamro se primjenjuje u dozi od 200 mg supkutano jednom tjedno.

(5) Spinraza

Tvrtka: Razvio Ionis Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u prosincu 2016.

Indikacije: Za liječenje spinalne mišićne atrofije (SMA).

Napomene: Spinraza (nusinersen) je antisens oligonukleotidni lijek.Spinraza može promijeniti spajanje RNA gena SMN2 tako što se veže na mjesto spajanja egzona 7 SMN2, čime se povećava proizvodnja potpuno funkcionalnog proteina SMN.U kolovozu 2016. BIOGEN Corporation iskoristila je svoju opciju stjecanja globalnih prava Spinraze.Spinraza je započela svoje prvo kliničko ispitivanje na ljudima 2011. U samo 5 godina, 2016. odobrila ju je FDA, što odražava potpuno priznanje FDA-e za njezinu učinkovitost.Lijek je odobren za stavljanje u promet u Kini u travnju 2019. Cjelokupni ciklus odobrenja Spinraze u Kini kraći je od 6 mjeseci.Prošlo je 2 godine i 2 mjeseca otkako je Spinraza prvi put odobrena u Sjedinjenim Državama.Takav hit novi lijek za rijetke bolesti u inozemstvu je u Brzina uvrštavanja na popis u Kini već je vrlo velika.Tome je pridonijela i „Obavijest o objavi prve liste inozemnih novih lijekova hitno potrebnih za klinička istraživanja“ koju je izdao Centar za procjenu lijekova 1. studenoga 2018., a koja je uvrštena u prvu seriju od 40 ključnih inozemnih novih lijekova za ubrzani pregled, a Spinraza je uvrštena u to mjesto.

(6) Exondys 51

Tvrtka: Razvio AVI BioPharma (kasnije preimenovan u Sarepta Therapeutics).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u rujnu 2016.

Indikacije: Za liječenje Duchenneove mišićne distrofije (DMD) s mutacijom DMD gena u genu za preskakanje egzona 51.

Napomene: Exondys 51 je antisens oligonukleotidni lijek.Antisense oligonukleotid se može vezati na položaj egzona 51 pre-mRNA DMD gena, što rezultira stvaranjem zrele mRNA.Ekscizija, čime se djelomično ispravlja okvir za čitanje mRNA, pomaže pacijentu da sintetizira neke funkcionalne oblike distrofina koji su kraći od normalnog proteina, čime se poboljšavaju bolesnikovi simptomi.

(7) Tegsedi

Tvrtka: Razvio Ionis Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Europske unije za stavljanje u promet u srpnju 2018.

Indikacije: Za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze (hATTR).

Napomene: Tegsedi je antisense oligonukleotidni lijek koji cilja transtiretinsku mRNA.To je prvi odobreni lijek u svijetu za liječenje hATTR-a.Način primjene je supkutana injekcija.Lijek smanjuje proizvodnju ATTR proteina ciljanjem na mRNA transtiretina (ATTR), te ima dobar omjer koristi i rizika u liječenju ATTR-a.Niti stadij bolesti niti prisutnost kardiomiopatije nisu bili relevantni.

(8) Onpattro

Tvrtka: Zajednički razvoj Alnylama i Sanofija.

Vrijeme izlaska na tržište: odobreno za uvrštenje u Sjedinjene Države 2018.

Indikacije: Za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze (hATTR).

Napomene: Onpattro je siRNA lijek koji cilja mRNA transtiretina, koji smanjuje proizvodnju ATTR proteina u jetri i nakupljanje amiloidnih naslaga u perifernim živcima ciljanjem na mRNA transtiretina (ATTR)., čime se poboljšavaju i ublažavaju simptomi bolesti.

(9) Givlaari

Tvrtka: Razvio Alnylam Corporation.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u studenom 2019.

Indikacije: Za liječenje akutne jetrene porfirije (AHP) u odraslih.

Napomene: Givlaari je siRNA lijek, drugi siRNA lijek odobren za stavljanje u promet nakon Onpattra.Lijek se primjenjuje supkutano i ciljano djeluje na mRNA za razgradnju proteina ALAS1.Mjesečno liječenje Givlaarijem može značajno i postojano smanjiti razinu ALAS1 u jetri, čime se smanjuju razine neurotoksične ALA i PBG na normalni raspon, čime se ublažavaju pacijentovi simptomi bolesti.Podaci su pokazali da su pacijenti liječeni Givlaarijem imali 74% smanjenje broja pogoršanja bolesti u usporedbi s placebo skupinom.

(10) Vyondys53

Tvrtka: Razvio Sarepta Therapeutics.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u prosincu 2019.

Indikacija: Za liječenje bolesnika s DMD-om s mutacijom eksona 53 gena distrofina.

Napomene: Vyondys 53 je antisens oligonukleotidni lijek.Oligonukleotidni lijek cilja na proces spajanja prekursora mRNA distrofina.U neizravnom procesu prekursora mRNA distrofina, vanjski Exon 53 djelomično je izdvojen, tj. nije prisutan na zreloj mRNA, i dizajniran je za proizvodnju skraćenog, ali još uvijek funkcionalnog proteina distrofina, čime se poboljšava sposobnost tjelovježbe kod pacijenata.

(11) Waylivra

Tvrtka: Razvili Ionis Pharmaceuticals i njegova podružnica Akcea Therapeutics.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Europske agencije za lijekove (EMA) u svibnju 2019.

Indikacija: Kao pomoćna terapija uz kontroliranu prehranu kod odraslih bolesnika sa sindromom obiteljske hilomikronemije (FCS).

Napomene: Waylivra je antisens oligonukleotidni lijek, koji je prvi lijek odobren za liječenje FCS-a u svijetu.

(12) Leqvio

Tvrtka: Razvio Novartis.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane EU u prosincu 2020.

Indikacije: Za liječenje primarne hiperkolesterolemije kod odraslih (heterozigotne obiteljske i neobiteljske) ili mješovite dislipidemije.

Napomene: Leqvio je siRNA lijek koji cilja PCSK9 mRNA.To je prva svjetska terapija siRNA za snižavanje kolesterola (LDL-C).Način primjene je supkutana injekcija.Lijek djeluje interferencijom RNA na snižavanje razine proteina PCSK9, što zauzvrat snižava razine LDL-C.Klinički podaci pokazuju da Leqvio može smanjiti LDL-C za približno 50% kod pacijenata čije se razine LDL-C-a ne mogu smanjiti na ciljne razine unatoč maksimalnim toleriranim dozama statina.

(13) Oxlumo

Tvrtka: Razvio Alnylam Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane EU u studenom 2020.

Indikacije: Za liječenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1).

Napomene: Oxlumo je siRNA lijek usmjeren na mRNA oksidaze hidroksi kiseline 1 (HAO1), koji se primjenjuje supkutano.Lijek je razvijen korištenjem Alnylamove najnovije poboljšane stabilizacijske kemijske ESC-GalNAc tehnologije konjugacije, koja omogućuje supkutano davanje siRNA s većom postojanošću i učinkovitosti.Lijek ciljano djeluje na razgradnju ili inhibiciju mRNA oksidaze hidroksi kiseline 1 (HAO1), smanjuje razinu glikolat oksidaze u jetri, a zatim troši supstrat potreban za proizvodnju oksalata i smanjuje proizvodnju oksalata kako bi kontrolirao napredovanje bolesti i poboljšao simptome bolesti u bolesnika.

(14) Viltepso

Tvrtka: Razvio NS Pharma, podružnica Nippon Shinyaku.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u kolovozu 2020.

Indikacije: Za liječenje Duchenneove mišićne distrofije (DMD) s mutacijom DMD gena u genu za preskakanje egzona 53.

Napomene: Viltepso je lijek fosforodiamid morfolino oligonukleotid.Ovaj oligonukleotidni lijek može se vezati na položaj egzona 53 pre-mRNA DMD gena, što rezultira stvaranjem zrele mRNA.Ekson je djelomično uklonjen, čime se djelomično ispravlja okvir za čitanje mRNA, pomažući pacijentu da sintetizira neke funkcionalne oblike distrofina koji su kraći od normalnog proteina, čime se poboljšavaju bolesnikovi simptomi.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

Tvrtka: Razvio Alnylam Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u lipnju 2022.

Indikacije: Za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze s polineuropatijom kod odraslih (hATTR-PN).

Napomene: Amvuttra (Vutrisiran) je siRNA lijek koji cilja transtiretin (ATTR) mRNA, koji se primjenjuje supkutanom injekcijom.Vutrisiran je dizajniran na temelju Alnylamove poboljšane stabilizacijske kemije (ESC)-GalNAc konjugirane platforme za isporuku s povećanom snagom i metaboličkom stabilnošću.Odobrenje terapije temelji se na 9-mjesečnim podacima iz kliničke studije faze III (HELIOS-A), s ukupnim rezultatima koji pokazuju da je terapija poboljšala simptome hATTR-PN, pri čemu je više od 50% pacijenata poništilo ili zaustavilo progresiju.

4. Ostali lijekovi za gensku terapiju

(1) Rexin-G

Tvrtka: Razvio Epeius Biotech.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane filipinske Uprave za hranu i lijekove (BFAD) 2005.

Indikacije: Za liječenje uznapredovalih karcinoma koji su otporni na kemoterapiju.

Napomene: Rexin-G je injekcija nanočestica s genima.Uvodi ciklin G1 mutantni gen u ciljne stanice putem retrovirusnog vektora kako bi specifično ubio čvrste tumore.Način primjene je intravenska infuzija.Kao lijek usmjeren na tumor koji aktivno traži i uništava metastatske stanice raka, ima određeni učinak na pacijente koji su neučinkoviti protiv drugih lijekova protiv raka, uključujući ciljane biološke lijekove.

(2) Neovasculgen

Tvrtka: Razvio Institut za ljudske matične stanice.

Vrijeme uvrštenja: Odobreno za uvrštenje u Rusiju 7. prosinca 2011., a zatim uvršteno u Ukrajinu 2013.

Indikacije: Za liječenje bolesti perifernih arterija, uključujući tešku ishemiju ekstremiteta.

Napomene: Neovasculgen je genska terapija koja se temelji na DNK plazmidu u kojoj se gen faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) 165 konstruira na okosnici plazmida i daje pacijentima.

(3) Collategene

Tvrtka: Zajednički razvoj Sveučilišta u Osaki i tvrtki rizičnog kapitala.

Vrijeme uvrštenja: odobreno od strane japanskog Ministarstva zdravstva, rada i socijalne skrbi za uvrštenje u kolovozu 2019.

Indikacije: Liječenje teške ishemije donjih ekstremiteta.

Napomene: Collategene je genetska terapija temeljena na plazmidu, prvi izvorni japanski lijek za gensku terapiju koji proizvodi AnGes.Glavna komponenta ovog lijeka je goli plazmid koji sadrži sekvencu gena faktora rasta ljudskih hepatocita (HGF).Ako se lijek ubrizgava u mišiće donjih udova, izraženi HGF će pospješiti stvaranje novih krvnih žila oko začepljenih krvnih žila.Klinička ispitivanja potvrdila su njegovu učinkovitost u liječenju čira.

KRAJ