S kontinuiranim razvojem tehnologije molekularne biologije, odnos između mutacija gena i defekata i bolesti dobiva sve dublje razumijevanje.Nukleinske kiseline privukle su veliku pozornost zbog svoje velike mogućnosti primjene u dijagnostici i liječenju bolesti.Lijekovi nukleinske kiseline odnose se na umjetno sintetizirane fragmente DNA ili RNA s funkcijama liječenja bolesti.Takvi lijekovi mogu izravno djelovati na ciljne gene koji uzrokuju bolest ili ciljne mRNA koje uzrokuju bolest, te imaju ulogu u liječenju bolesti na razini gena.U usporedbi s tradicionalnim lijekovima s malim molekulama i lijekovima s protutijelima, lijekovi s nukleinskom kiselinom mogu regulirati ekspresiju gena koji uzrokuju bolest iz korijena i imaju karakteristike "tretiranja simptoma i liječenja temeljnog uzroka".Lijekovi nukleinske kiseline također imaju očite prednosti kao što su visoka učinkovitost, niska toksičnost i visoka specifičnost.Otkako je 1998. lansiran prvi lijek nukleinske kiseline fomivirsen natrij, mnogi lijekovi nukleinske kiseline odobreni su za kliničko liječenje.
Lijekovi nukleinske kiseline trenutno na globalnom tržištu uglavnom uključuju antisens nukleinsku kiselinu (ASO), malu interferirajuću RNA (siRNA) i aptamere nukleinske kiseline.Osim aptamera nukleinske kiseline (koji mogu premašiti 30 nukleotida), lijekovi nukleinske kiseline obično su oligonukleotidi sastavljeni od 12 do 30 nukleotida, također poznati kao oligonukleotidni lijekovi.Osim toga, miRNA, ribozimi i deoksiribozimi također su pokazali veliku razvojnu vrijednost u liječenju raznih bolesti.Lijekovi nukleinske kiseline danas su postali jedno od polja koja najviše obećavaju u istraživanju i razvoju biomedicine.
Primjeri odobrenih lijekova nukleinskih kiselina
Antisens nukleinska kiselina
Antisens tehnologija je nova tehnologija razvoja lijekova koja se temelji na principu komplementacije Watson-Crickove baze, koristeći specifične komplementarne DNA ili RNA fragmente koje je organizam umjetno sintetizirao ili sintetizirao za specifičnu regulaciju ekspresije ciljnih gena.Antisens nukleinska kiselina ima sekvencu baza komplementarnu ciljnoj RNK i može se specifično vezati na nju.Antisens nukleinske kiseline općenito uključuju antisens DNA, antisens RNA i ribozime.Među njima, zbog karakteristika visoke stabilnosti i niske cijene antisense DNA, antisense DNA zauzima dominantno mjesto u aktualnim istraživanjima i primjeni lijekova antisense nukleinskih kiselina.
Fomivirsen natrij (trgovački naziv Vitravene) razvio je Ionis Novartis.U kolovozu 1998. FDA ga je odobrila za liječenje citomegalovirusnog retinitisa kod imunokompromitiranih pacijenata (uglavnom pacijenata s AIDS-om), čime je postao prvi lijek nukleinske kiseline koji je pušten na tržište.Fomivirsen inhibira djelomičnu ekspresiju proteina CMV-a tako što se veže na specifičnu mRNA (IE2), čime regulira ekspresiju virusnih gena za postizanje terapeutskih učinaka.Međutim, zbog pojave visokoučinkovite antiretrovirusne terapije, koja je uvelike smanjila broj oboljelih, Novartis je 2002. i 2006. godine poništio registraciju lijeka Fomivirsen u Europi i SAD-u, a proizvod je suspendiran s tržišta.
Mipomersen sodium (trgovački naziv Kynamro) je ASO lijek koji je razvila francuska tvrtka Genzyme.U siječnju 2013. FDA ga je odobrila za liječenje homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije.Mipomersen inhibira ekspresiju proteina APOB-100 (apolipoprotein) vezanjem na APOB-100MRNA, čime se značajno smanjuje lipoprotein kolesterol niske gustoće, lipoprotein niske gustoće niske gustoće i druge pokazatelje, ali zbog nuspojave, kao što je tok jetre, a također je izbačen u drogu, istog prosinca 2012. godine.
U rujnu 2016. FDA je odobrila Eteplirsen (trgovački naziv Exon 51) koji je razvila Sarepta za liječenje Duchenneove mišićne distrofije (DMD).Pacijenti s DMD-om ne mogu normalno eksprimirati funkcionalni anti-atrofični protein zbog mutacija u DMD genu u tijelu.Eteplirsen se specifično veže na egzon 51 pre-messenger RNA (Pre-mRNA) proteina, uklanja egzon 51 i obnavlja neke nizvodne gene, normalnu ekspresiju, transkripciju i translaciju kako bi se dobio dio distrofina, kako bi se postigao terapeutski učinak.
Nusinersen je ASO lijek koji je razvila Spinraza za liječenje spinalne mišićne atrofije i odobrila ga je FDA 23. prosinca 2016. U 2018. FDA je odobrila Inotesen koji je razvio Tegsedi za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze kod odraslih.Godine 2019. Golodirsen, koji je razvila Sarepta za liječenje Duchenneove mišićne distrofije, odobrila je FDA.Ima isti mehanizam djelovanja kao Eteplirsen, a njegovo mjesto djelovanja postaje egzon 53. Iste godine, Volanesorsen, koji su zajednički razvili Ionisand Akcea za liječenje obiteljske hiperhilomikronemije, odobrila je Europska agencija za lijekove (EMA).Volanesorsen regulira metabolizam triglicerida inhibicijom proizvodnje apolipoproteina C-Ⅲ, ali također ima nuspojavu snižavanja razine trombocita.
Defibrotid je mješavina oligonukleotida sa svojstvima plazmina koju je razvio Jazz.Sadrži 90% jednolančane DNA i 10% dvolančane DNA.EMA ga je odobrila 2013. godine, a zatim ga je odobrila i FDA za liječenje teških hepatičnih vena.Okluzivna bolest.Defibrotid može povećati aktivnost plazmina, povećati aktivator plazminogena, pospješiti regulaciju trombomodulina i smanjiti ekspresiju von Willebrandovog faktora i inhibitora aktivatora plazminogena kako bi se postigli terapijski učinci
siRNA
siRNA je mali fragment RNA specifične duljine i sekvence proizveden rezanjem ciljne RNA.Ove siRNA mogu specifično inducirati degradaciju ciljne mRNA i postići učinke utišavanja gena.U usporedbi s kemijskim lijekovima malih molekula, učinak siRNA lijekova na utišavanje gena ima visoku specifičnost i učinkovitost.
Dana 11. kolovoza 2018. FDA je odobrila i službeno lansirala prvi siRNA lijek patisiran (trgovački naziv Onpattro).Ovo je jedna od glavnih prekretnica u povijesti razvoja tehnologije RNA interferencije.Patisiran su zajednički razvili Alnylam i Genzyme, podružnica Sanofija.To je siRNA lijek za liječenje nasljedne amiloidoze posredovane tiroksinom.Godine 2019. FDA je odobrila givosiran (trgovački naziv Givlaari) kao drugi siRNA lijek za liječenje akutne jetrene porfirije u odraslih.U 2020. Alnylam je razvio primarni lijek tipa I za liječenje djece i odraslih.Lumasiran s visokom oksalurijom odobrila je FDA.U prosincu 2020. Inclisiran, koji su zajednički razvili Novartis i Alnylam za liječenje hiperkolesterolemije ili mješovite dislipidemije kod odraslih, odobrila je EMA.
Aptamer
Aptameri nukleinske kiseline su oligonukleotidi koji se mogu vezati na različite ciljne molekule kao što su male organske molekule, DNA, RNA, polipeptidi ili proteini s visokim afinitetom i specifičnošću.U usporedbi s protutijelima, aptameri nukleinskih kiselina imaju karakteristike jednostavne sinteze, niže cijene i širokog raspona ciljeva te imaju širi potencijal za primjenu lijekova u dijagnostici, liječenju i prevenciji bolesti.
Pegaptanib je prvi lijek za aptamer nukleinske kiseline koji je razvio Valeant za liječenje vlažne degeneracije makule povezane sa starenjem, a odobrila ga je FDA 2004. Nakon toga odobrili su ga EMA i PMDA u siječnju 2006. i srpnju 2008. i pušten je na tržište.Pegaptanib inhibira angiogenezu kombinacijom prostorne strukture i faktora rasta vaskularnog endotela za postizanje terapijskih učinaka.Od tada je naišao na konkurenciju sličnih lijekova Lucentis, pa mu je tržišni udio znatno pao.
Lijekovi nukleinske kiseline postali su vruća točka na tržištu kliničkih lijekova i novih lijekova zbog svog izvanrednog ljekovitog učinka i kratkog razvojnog ciklusa.Kao lijek u nastajanju, suočava se s izazovima i prilikama.Zbog svojih egzogenih karakteristika, specifičnost, stabilnost i učinkovita isporuka nukleinskih kiselina postali su glavni kriteriji za prosuđivanje mogu li oligonukleotidi postati visoko učinkoviti lijekovi nukleinskih kiselina.Neciljani učinci uvijek su bili ključna točka lijekova nukleinskih kiselina koja se ne može zanemariti.Međutim, lijekovi nukleinske kiseline mogu utjecati na ekspresiju gena koji uzrokuju bolest iz korijena i mogu postići specifičnost sekvence na razini jedne baze, što ima karakteristike "liječenja temeljnog uzroka i liječenja simptoma".S obzirom na varijabilnost sve više bolesti, samo genetskim liječenjem mogu se postići trajni rezultati.Uz kontinuirano poboljšanje, usavršavanje i napredak srodnih tehnologija, lijekovi nukleinskih kiselina predstavljeni antisens nukleinskim kiselinama, siRNA i aptamerima nukleinskih kiselina sigurno će pokrenuti novi val u liječenju bolesti i farmaceutskoj industriji.
Rreference:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Analiza tržišta lijekova nukleinskih kiselina u mojoj zemlji i protumjere [J].Kineski časopis za biološko inženjerstvo, 2021., 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Napredak istraživanja u farmakologiji tržišnih lijekova nukleinskih kiselina [J].Kineski farmaceutski časopis, 2020., 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analiza učinkovitosti i napretka istraživanja stavljenih na tržište lijekova nukleinskih kiselina [J].Kineski časopis o novim lijekovima, 2019., 28(18): 2217-2224.
O autoru: Sha Luo, djelatnik u istraživanju i razvoju kineske medicine, trenutačno radi za veliku domaću tvrtku za istraživanje i razvoj lijekova te je predan istraživanju i razvoju novih kineskih lijekova.
Povezani proizvodi:
Vrijeme objave: 19. studenog 2021
