Uz kontinuirani razvoj tehnologije molekularne biologije, odnos između mutacija gena i defekata i bolesti dobiva sve dublje razumijevanje.Nukleinske kiseline privukle su veliku pozornost zbog svog velikog potencijala za primjenu u dijagnostici i liječenju bolesti.Lijekovi nukleinske kiseline odnose se na umjetno sintetizirane fragmente DNA ili RNA s funkcijama liječenja bolesti.Takvi lijekovi mogu izravno djelovati na ciljne gene koji uzrokuju bolesti ili ciljane mRNA koje uzrokuju bolest, te igraju ulogu u liječenju bolesti na razini gena.U usporedbi s tradicionalnim lijekovima s malim molekulama i lijekovima s antitijelima, lijekovi nukleinske kiseline mogu regulirati ekspresiju gena koji uzrokuju bolesti iz korijena i imaju karakteristike "liječenja simptoma i izliječenja korijenskog uzroka".Lijekovi nukleinske kiseline također imaju očite prednosti kao što su visoka učinkovitost, niska toksičnost i visoka specifičnost.Otkako je 1998. lansiran prvi lijek nukleinske kiseline fomivirsen natrij, mnogi lijekovi nukleinske kiseline odobreni su za kliničko liječenje.

Lijekovi nukleinske kiseline koji su trenutno na globalnom tržištu uglavnom uključuju antisense nukleinsku kiselinu (ASO), malu interferirajuću RNA (siRNA) i aptamere nukleinske kiseline.Osim aptamera nukleinske kiseline (koji mogu prelaziti 30 nukleotida), lijekovi nukleinske kiseline obično su oligonukleotidi sastavljeni od 12 do 30 nukleotida, također poznati kao oligonukleotidni lijekovi.Osim toga, miRNA, ribozimi i deoksiribozimi također su pokazali veliku razvojnu vrijednost u liječenju raznih bolesti.Lijekovi nukleinske kiseline danas su jedno od najperspektivnijih područja u istraživanju i razvoju biomedicine.

Primjeri odobrenih lijekova nukleinske kiseline

asdsada

Antisense nukleinska kiselina

Antisense tehnologija je nova tehnologija razvoja lijekova koja se temelji na principu komplementacije Watson-Crickove baze, koristeći specifične komplementarne fragmente DNA ili RNA umjetno sintetizirane ili sintetizirane od strane organizma kako bi se specifično regulirala ekspresija ciljnih gena.Antisense nukleinska kiselina ima bazni slijed komplementaran ciljnoj RNA i može se specifično vezati na nju.Antisense nukleinske kiseline općenito uključuju antisense DNA, antisense RNA i ribozime.Među njima, zbog karakteristika visoke stabilnosti i niske cijene antisense DNA, antisense DNK zauzima dominantno mjesto u suvremenim istraživanjima i primjeni lijekova antisense nukleinskih kiselina.

Fomivirsen natrij (trgovački naziv Vitravene) razvio je Ionis Novartis.U kolovozu 1998. godine FDA ga je odobrila za liječenje citomegalovirusnog retinitisa kod imunokompromitiranih pacijenata (uglavnom pacijenata sa AIDS-om), postavši prvi lijek nukleinske kiseline koji je stavljen na tržište.Fomivirsen inhibira djelomičnu proteinsku ekspresiju CMV-a vežući se na specifičnu mRNA (IE2), čime regulira ekspresiju virusnih gena radi postizanja terapijskih učinaka.Međutim, zbog pojave visokoučinkovite antiretrovirusne terapije, koja je uvelike smanjila broj pacijenata, Novartis je 2002. i 2006. godine ukinuo promet Fomivirsen lijekova u Europi i Sjedinjenim Državama, a proizvod je suspendiran iz Trgovina.

Mipomersen natrij (trgovački naziv Kynamro) je ASO lijek koji je razvila francuska tvrtka Genzyme.U siječnju 2013. FDA ga je odobrila za liječenje homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije.Mipomersen inhibira ekspresiju proteina ApoB-100 (apolipoproteina) vezanjem na ApoB-100mRNA, čime značajno smanjuje kolesterol lipoproteina niske gustoće, lipoprotein niske gustoće i druge pokazatelje, ali zbog nuspojava kao što je toksičnost jetre, 13. prosinca, 2012. Istog dana EMA je odbila i zahtjev za izdavanje dozvole za prodaju lijeka.

U rujnu 2016., FDA je odobrila Eteplirsen (trgovački naziv Exon 51) koju je razvila Sarepta za liječenje Duchenneove mišićne distrofije (DMD).Pacijenti s DMD-om ne mogu normalno eksprimirati funkcionalni anti-atrofični protein zbog mutacija u DMD genu u tijelu.Eteplirsen se specifično veže na ekson 51 pre-glasničke RNA (Pre-mRNA) proteina, uklanja egzon 51 i obnavlja neke nizvodne gene Normalna ekspresija, transkripcija i translacija kako bi se dobio dio distrofina, kako bi se postigao terapeutski posljedica.

Nusinersen je ASO lijek koji je razvio Spinraza za liječenje spinalne mišićne atrofije, a odobrila ga je FDA 23. prosinca 2016. Godine 2018. FDA je odobrila Inotesen koji je razvio Tegsedi za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze odraslih.Godine 2019., Golodirsen, koji je razvila Sarepta za liječenje Duchenneove mišićne distrofije, odobrila je FDA.Ima isti mehanizam djelovanja kao Eteplirsen, a mjesto djelovanja postaje egzon 53. Iste godine, Volanesorsen, koji je zajednički razvio Ionisand Akcea za liječenje obiteljske hiperhilomikronemije, odobrila je Europska agencija za lijekove (EMA).Volanesorsen regulira metabolizam triglicerida inhibirajući proizvodnju apolipoproteina C-Ⅲ, ali također ima nuspojavu snižavanja razine trombocita.

 

Defibrotid je mješavina oligonukleotida sa svojstvima plazmina koju je razvio Jazz.Sadrži 90% DNK jednolančane DNK i 10% dvolančane DNK.Odobrena je od strane EMA 2013. godine, a nakon toga odobrena od strane FDA za liječenje teških jetrenih vena.Okluzivna bolest.Defibrotid može povećati aktivnost plazmina, povećati aktivator plazminogena, potaknuti regulaciju trombomodulina i smanjiti ekspresiju von Willebrandovog faktora i inhibitora aktivatora plazminogena radi postizanja terapijskih učinaka.

siRNA     

siRNA je mali fragment RNA specifične duljine i slijeda proizveden rezanjem ciljne RNA.Ove siRNA mogu specifično inducirati razgradnju ciljne mRNA i postići efekte utišavanja gena.U usporedbi s kemijskim lijekovima s malim molekulama, učinak utišavanja gena siRNA lijekova ima visoku specifičnost i učinkovitost.

FDA je 11. kolovoza 2018. odobrila i službeno lansirala prvi siRNA lijek patisiran (trgovački naziv Onpattro).Ovo je jedna od glavnih prekretnica u povijesti razvoja tehnologije interferencije RNA.Patisiran su zajednički razvili Alnylam i Genzyme, podružnica Sanofija.To je siRNA lijek za liječenje nasljedne amiloidoze posredovane tiroksinom.Godine 2019. FDA je odobrila givosiran (trgovački naziv Givlaari) kao drugi lijek siRNA za liječenje akutne jetrene porfirije u odraslih.Alnylam je 2020. razvio primarni lijek tipa I za liječenje djece i odraslih.Lumasiran s visokom oksalurijom odobrila je FDA.U prosincu 2020., EMA je odobrila Inclisiran, koji su zajednički razvili Novartis i Alnylam za liječenje hiperkolesterolemije ili mješovite dislipidemije odraslih.

Aptamer

Aptameri nukleinske kiseline su oligonukleotidi koji se mogu vezati na različite ciljne molekule kao što su male organske molekule, DNA, RNA, polipeptidi ili proteini s visokim afinitetom i specifičnošću.U usporedbi s protutijelima, aptameri nukleinske kiseline imaju karakteristike jednostavne sinteze, nižu cijenu i širok raspon ciljeva, te imaju širi potencijal za primjenu lijekova u dijagnostici, liječenju i prevenciji bolesti.

Pegaptanib je prvi lijek aptamera nukleinske kiseline koji je razvio Valeant za liječenje vlažne makularne degeneracije povezane s starenjem, a odobrila ga je FDA 2004. Nakon toga su ga odobrile EMA i PMDA u siječnju 2006. i srpnju 2008. te je izašao na tržište .Pegaptanib inhibira angiogenezu kombinacijom prostorne strukture i faktora rasta vaskularnog endotela kako bi se postigao terapijski učinak.Od tada se susreće s konkurencijom sličnih lijekova Lucentisa, a tržišni udio mu je jako opao.

Lijekovi nukleinske kiseline postali su vruća točka na tržištu kliničkih lijekova i novih lijekova zbog svog izvanrednog kurativnog učinka i kratkog razvojnog ciklusa.Kao lijek u nastajanju, suočava se s izazovima dok se suočava s prilikama.Zbog svojih egzogenih karakteristika, specifičnost, stabilnost i učinkovita isporuka nukleinskih kiselina postali su glavni kriteriji za ocjenu mogu li oligonukleotidi postati visoko učinkoviti lijekovi nukleinske kiseline.Učinci izvan cilja uvijek su bili ključna točka lijekova s ​​nukleinskim kiselinama koja se ne može zanemariti.Međutim, lijekovi nukleinske kiseline mogu utjecati na ekspresiju gena koji uzrokuju bolest iz korijena i mogu postići specifičnost sekvence na razini jedne baze, koja ima karakteristike "liječenja korijenskog uzroka i liječenja simptoma".S obzirom na varijabilnost sve više bolesti, samo genetsko liječenje može postići trajne rezultate.Uz kontinuirano poboljšanje, usavršavanje i napredak srodnih tehnologija, lijekovi nukleinske kiseline predstavljeni antisense nukleinskim kiselinama, siRNA i aptamerima nukleinskih kiselina zasigurno će pokrenuti novi val u liječenju bolesti i farmaceutskoj industriji.

Rreference:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng, Analiza tržišta lijekova nukleinske kiseline u mojoj zemlji i protumjere [J] Kineski časopis za biološko inženjerstvo, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Napredak istraživanja u farmakologiji lijekova nukleinskih kiselina koji se prodaju na tržištu[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analiza učinkovitosti i napretka istraživanja lijekova s ​​nukleinskim kiselinama na tržištu[J].Kineski časopis za nove lijekove, 2019., 28(18): 2217-2224.

O autoru: Sha Luo, istraživač i razvoj kineske medicine, trenutno radi za veliku domaću tvrtku za istraživanje i razvoj lijekova i predana je istraživanju i razvoju novih kineskih lijekova.

Povezani proizvodi:

Cell Direct RT-qPCR komplet


Vrijeme objave: 19.11.2021