Izvor: Medical Micro
Nakon izbijanja COVID-19, dva mRNA cjepiva brzo su odobrena za stavljanje u promet, što je privuklo više pozornosti na razvoj lijekova nukleinskih kiselina.Posljednjih godina, brojni lijekovi nukleinske kiseline koji imaju potencijal postati uspješni lijekovi objavili su kliničke podatke koji pokrivaju srčane i metaboličke bolesti, bolesti jetre i razne rijetke bolesti.Očekuje se da će lijekovi nukleinske kiseline postati sljedeći lijekovi malih molekula i lijekovi za antitijela.Treća najveća vrsta droge.
Kategorija lijekova nukleinskih kiselina
Nukleinska kiselina je biološki makromolekularni spoj nastao polimerizacijom mnogih nukleotida i jedna je od najosnovnijih tvari života.Lijekovi nukleinske kiseline su različiti oligoribonukleotidi (RNA) ili oligodeoksiribonukleotidi (DNA) s različitim funkcijama, koji mogu izravno djelovati na ciljne gene koji uzrokuju bolesti ili ciljati mRNA za liječenje bolesti na razini gena Uloga.
▲Proces sinteze od DNK do RNK do proteina (Izvor slike: bing)
Trenutačno, glavni lijekovi nukleinske kiseline uključuju antisens nukleinsku kiselinu (ASO), malu interferirajuću RNA (siRNA), mikroRNA (miRNA), malu aktivirajuću RNA (saRNA), glasničku RNA (mRNA), aptamer i ribozim., Lijekovi konjugirani s protutijelima nukleinske kiseline (ARC), itd.
Osim mRNA, istraživanje i razvoj drugih lijekova nukleinskih kiselina također je dobio više pozornosti posljednjih godina.Godine 2018. odobren je prvi svjetski lijek siRNA (Patisiran), i to je bio prvi lijek nukleinske kiseline koji koristi LNP sustav isporuke.Posljednjih godina tržišna brzina lijekova nukleinskih kiselina također se ubrzala.Samo u 2018.-2020. postoje 4 siRNA lijeka, odobrena su tri ASO lijeka (FDA i EMA).Osim toga, Aptamer, miRNA i druga polja također imaju mnoge lijekove u kliničkom stadiju.
Prednosti i izazovi lijekova nukleinskih kiselina
Od 1980-ih, istraživanje i razvoj ciljanih novih lijekova postupno se proširio i otkriven je veliki broj novih lijekova;tradicionalni kemijski lijekovi malih molekula i lijekovi s protutijelima imaju farmakološke učinke vezanjem na ciljne proteine.Ciljni proteini mogu biti enzimi, receptori, ionski kanali itd.
Iako lijekovi male molekule imaju prednosti jednostavne proizvodnje, oralne primjene, boljih farmakokinetičkih svojstava i lakog prolaska kroz stanične membrane, na njihov razvoj utječe sposobnost ciljanog lijeka (i ima li ciljni protein odgovarajuću strukturu i veličinu džepa)., Dubina, polaritet itd.);prema članku u časopisu Nature2018, samo 3000 od oko 20 000 proteina kodiranih ljudskim genomom mogu biti lijekovi, a za samo 700 su razvijeni odgovarajući lijekovi (uglavnom kemikalije malih molekula).
Najveća prednost lijekova nukleinskih kiselina je u tome što se različiti lijekovi mogu razviti samo promjenom sekvence baza nukleinske kiseline.U usporedbi s lijekovima koji djeluju na tradicionalnoj razini proteina, proces razvoja je jednostavan, učinkovit i biološki specifičan;u usporedbi s liječenjem na razini genomske DNA, lijekovi nukleinske kiseline nemaju rizik integracije gena i fleksibilniji su u vrijeme liječenja.Lijek se može prekinuti kada liječenje nije potrebno.
Lijekovi nukleinske kiseline imaju očite prednosti kao što su visoka specifičnost, visoka učinkovitost i dugoročni učinak.No, uz brojne prednosti i ubrzani razvoj, lijekovi nukleinske kiseline suočavaju se i s raznim izazovima.
Jedan je modifikacija RNA za povećanje stabilnosti lijekova nukleinske kiseline i smanjenje imunogenosti.
Drugi je razvoj nosača kako bi se osigurala stabilnost RNA tijekom procesa prijenosa nukleinske kiseline i lijekova nukleinske kiseline za dolazak do ciljnih stanica/ciljnih organa;
Treći je poboljšanje sustava isporuke lijekova.Kako poboljšati sustav za isporuku lijeka da se postigne isti učinak s malim dozama.
Kemijska modifikacija lijekova nukleinskih kiselina
Egzogeni lijekovi nukleinske kiseline moraju prevladati brojne prepreke kako bi ušli u tijelo i igrali ulogu.Te su prepreke također uzrokovale poteškoće u razvoju lijekova nukleinskih kiselina.No, razvojem novih tehnologija, neki od problema već su riješeni kemijskom modifikacijom.Proboj u tehnologiji sustava isporuke odigrao je ključnu ulogu u razvoju lijekova nukleinskih kiselina.
Kemijska modifikacija može poboljšati sposobnost RNA lijekova da se odupru razgradnji endogenim endonukleazama i egzonukleazama i uvelike poboljšati učinkovitost lijekova.Za siRNA lijekove, kemijska modifikacija također može poboljšati selektivnost njihovih antisens lanaca kako bi se smanjila aktivnost RNAi izvan cilja i promijenila fizikalna i kemijska svojstva kako bi se poboljšale mogućnosti isporuke.
1. Kemijska modifikacija šećera
U ranoj fazi razvoja lijekova nukleinske kiseline, mnogi spojevi nukleinske kiseline pokazali su dobru biološku aktivnost in vitro, ali je njihova aktivnost in vivo bila znatno smanjena ili potpuno izgubljena.Glavni razlog je taj što se nemodificirane nukleinske kiseline lako razgrađuju enzimima ili drugim endogenim tvarima u tijelu.Kemijska modifikacija šećera uglavnom uključuje modifikaciju hidroksila na 2 položaju (2'OH) šećera u metoksi (2'OMe), fluor (F) ili (2'MOE).Ove izmjene mogu uspješno povećati aktivnost i selektivnost, smanjiti neciljane učinke i smanjiti nuspojave.
▲Kemijska modifikacija šećera (izvor slike: referenca 4)
2. Modifikacija skeleta fosfornom kiselinom
Najčešće korištena kemijska modifikacija fosfatne okosnice je fosforotioat, odnosno, nepremošćujući kisik u fosfatnoj okosnici nukleotida zamijenjen je sumporom (PS modifikacija).Modifikacija PS može se oduprijeti razgradnji nukleaza i poboljšati interakciju lijekova nukleinskih kiselina i proteina plazme.Kapacitet vezanja, smanjuje brzinu bubrežnog klirensa i povećava poluživot.
▲Transformacija fosforotioata (izvor slike: referenca 4)
Iako PS može smanjiti afinitet nukleinskih kiselina i ciljnih gena, modifikacija PS je hidrofobnija i stabilnija, tako da je još uvijek važna modifikacija u interferenciji s malim nukleinskim kiselinama i antisens nukleinskim kiselinama.
3. Modifikacija peteročlanog prstena riboze
Modifikacija peteročlanog prstena riboze naziva se kemijska modifikacija treće generacije, uključujući premoštene nukleinske kiseline zaključane nukleinske kiseline BNA, peptidnu nukleinsku kiselinu PNA, fosforodiamid morfolino oligonukleotid PMO, te modifikacije mogu dodatno poboljšati otpornost na lijekove nukleinske kiseline na nukleaze, poboljšani afinitet i specifičnost, itd.
4. Ostale kemijske modifikacije
Kao odgovor na različite potrebe lijekova nukleinskih kiselina, istraživači obično rade modifikacije i transformacije na bazama i nukleotidnim lancima kako bi povećali stabilnost lijekova nukleinskih kiselina.
Do sada su svi lijekovi koji ciljaju RNA odobreni od strane FDA kemijski modificirani RNA analozi, koji podržavaju korisnost kemijske modifikacije.Jednolančani oligonukleotidi za specifične kategorije kemijske modifikacije razlikuju se samo u slijedu, ali svi imaju slična fizikalna i kemijska svojstva, te stoga imaju zajedničku farmakokinetiku i biološka svojstva.
Dostava i primjena lijekova nukleinskih kiselina
Lijekovi nukleinske kiseline koji se oslanjaju isključivo na kemijsku modifikaciju još uvijek se lako brzo razgrađuju u krvotoku, nije ih lako akumulirati u ciljnim tkivima i nije im lako učinkovito prodrijeti kroz membranu ciljne stanice da bi došli do mjesta djelovanja u citoplazmi.Stoga je potrebna snaga sustava isporuke.
Trenutačno se vektori lijekova nukleinske kiseline uglavnom dijele na virusne i nevirusne vektore.Prvi uključuje virus povezan s adenovirusom (AAV), lentivirus, adenovirus i retrovirus, itd. To uključuje prijenosnike lipida, vezikule i slično.Iz perspektive tržišnih lijekova, virusni vektori i lipidni nosači su zreliji u isporuci mRNA lijekova, dok mali lijekovi nukleinske kiseline koriste više nosača ili tehnoloških platformi kao što su liposomi ili GalNAc.
Do danas se većina nukleotidnih terapija, uključujući gotovo sve odobrene lijekove nukleinske kiseline, primjenjivala lokalno, kao što su oči, leđna moždina i jetra.Nukleotidi su obično veliki hidrofilni polianioni, a ovo svojstvo znači da ne mogu lako proći kroz plazma membranu.U isto vrijeme, terapijski lijekovi koji se temelje na oligonukleotidima obično ne mogu prijeći krvno-moždanu barijeru (BBB), tako da je dostava u središnji živčani sustav (CNS) sljedeći izazov za lijekove nukleinske kiseline.
Vrijedno je napomenuti da su dizajn sekvence nukleinske kiseline i modifikacija nukleinske kiseline trenutno u središtu pozornosti istraživača na tom području.Za kemijsku modifikaciju, kemijski modificiranu nukleinsku kiselinu, dizajn ili poboljšanje sekvence neprirodne nukleinske kiseline, sastav nukleinske kiseline, konstrukciju vektora, metode sinteze nukleinske kiseline itd. Tehnički predmeti općenito su predmeti patentabilne primjene.
Uzmimo novi koronavirus kao primjer.Budući da je njegova RNA tvar koja u prirodi postoji u prirodnom obliku, sama “RNA novog koronavirusa” ne može dobiti patent.Međutim, ako znanstveni istraživač prvi put izolira ili ekstrahira RNA ili fragmente koji nisu poznati u tehnologiji iz novog koronavirusa i to primijeni (primjerice, transformira u cjepivo), tada i nukleinska kiselina i cjepivo mogu dobiti patentna prava u skladu sa zakonom.Osim toga, umjetno sintetizirane molekule nukleinske kiseline u istraživanju novog koronavirusa, kao što su početnice, sonde, sgRNA, vektori itd., svi su predmeti patentiranja.
Zaključne napomene
Za razliku od mehanizma tradicionalnih kemijskih lijekova s malim molekulama i lijekova s antitijelima, lijekovi s nukleinskom kiselinom mogu proširiti otkrivanje lijekova na genetsku razinu prije proteina.Predvidljivo je da će uz kontinuirano širenje indikacija i kontinuirano poboljšanje tehnologije isporuke i modifikacije, lijekovi nukleinske kiseline popularizirati više pacijenata s bolestima i uistinu postati još jedna klasa eksplozivnih proizvoda nakon kemijskih lijekova malih molekula i lijekova s antitijelima.
Referentni materijali:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amiotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Učitelj mudrosti.“Analiza patentibilnosti lijekova nukleinskih kiselina”
4. CICC: lijekovi nukleinske kiseline, došlo je vrijeme
Povezani proizvodi:
Animal Tissue Direct PCR komplet
Vrijeme objave: 24. rujna 2021
